2023年8月，歐洲制藥科學(xué)聯(lián)合會（EUFEPS）和美國制藥科學(xué)家協(xié)會（AAPS）成功舉辦了第五屆全球生物等效性協(xié)調(diào)倡議（GBHI）會議，將世界各地的專業(yè)人士聚集一堂。本次會議針對推動全球生物等效性評估標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)進(jìn)行深入的探討，其中全面討論了體外測試作為臨床療效研究替代方案的適當(dāng)性和潛在益處，逐步朝著統(tǒng)一的生物等效性評估標(biāo)準(zhǔn)邁進(jìn)。會議希望找到一種最佳的協(xié)調(diào)策略，以提高不同機(jī)構(gòu)之間的一致批準(zhǔn)率，最大限度地減少與過去批準(zhǔn)的產(chǎn)品的不一致，同時降低消費(fèi)者風(fēng)險。

生物等效性（BE）試驗(yàn)對于新藥研發(fā)具有重要意義，BE試驗(yàn)是通過研究生物利用度的方式，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，在相同的試驗(yàn)條件下比較同一種藥物的不同劑型，評估其活性成分在人體中的吸收程度和速度是否存在統(tǒng)計學(xué)上的差異。在新藥研發(fā)過程中體外BE試驗(yàn)的作用體現(xiàn)在以下幾個方面：

以藥代動力學(xué)作為指標(biāo)，了解藥物在體外環(huán)境的釋放動力學(xué)，以此確保藥物在患者體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度的關(guān)鍵因素；幫助科研人員更好地了解藥物在不同制劑中的釋放速度，有助于制定更精準(zhǔn)的給藥方案，提高藥物治療的可控性和效果。

針對部分藥物，比如磷結(jié)合劑或膽汁酸結(jié)合劑等，可采用體外研究如結(jié)合平衡試驗(yàn)和結(jié)合動力學(xué)試驗(yàn)作為有效性評價的方法，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的藥代動力學(xué)為終點(diǎn)的人體生物等效性研究。

在藥物設(shè)計方面，通過模擬體外環(huán)境，研究者可以觀察到藥物的釋放速度、吸收特性以及可能的代謝途徑，為藥物設(shè)計和優(yōu)化提供有力支持?？梢栽O(shè)計出更為高效和便利的劑型，提高患者的依從性。

通過在早期階段進(jìn)行體外BE試驗(yàn)，可以更早地發(fā)現(xiàn)潛在的問題，減少進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的失敗風(fēng)險，節(jié)約時間和成本。

在多年的研究服務(wù)中，美迪西CMC部門搭建了“固體制劑和液體制劑評價平臺”、“眼科評價平臺“、“吸入制劑評價平臺”、“外用制劑評價平臺”和“體外BE評價平臺”。對于在胃腸道產(chǎn)生局部作用且無法進(jìn)行體內(nèi)等效性評價的藥物如碳酸司維拉姆片、硫糖鋁混懸液等，美迪西也擁有豐富的體外生物等效性評價經(jīng)驗(yàn)。美迪西云講堂特邀制劑部項(xiàng)目經(jīng)理黃曉玉做客，為大家分享胃腸道藥物體外BE項(xiàng)目的研究經(jīng)驗(yàn)。以下為大家整理了直播中的對于體外BE實(shí)驗(yàn)的相關(guān)提問，希望能夠幫助大家進(jìn)一步了解和解答生物等效性實(shí)驗(yàn)的相關(guān)困惑。

歡迎點(diǎn)擊直播鏈接，回顧黃曉玉老師的整場分享。

問：參考FDA的指南，如何理解考來烯胺（消膽胺）FDA指南中結(jié)合動力學(xué)的研究，它用的0.3和3mM的膽汁酸鹽且里面都有0.1M的氯化鈉？

答：這一部分是FDA指南中對于考來烯胺結(jié)合動力學(xué)的操作要求，那么，我們在試驗(yàn)中是需要遵循FDA指南的步驟。對于這一塊個人的理解是這樣的：結(jié)合動力學(xué)的試驗(yàn)是在模擬人體生理?xiàng)l件下進(jìn)行的，正常人體當(dāng)中膽汁酸鹽的濃度是在0.3-3克/每升的范圍,指南中的做法是分別按照最低的濃度和最高的濃度的膽汁酸鹽下進(jìn)行的。

因?yàn)橄懓肥菍儆诟叻肿拥募句@鹽類型的離子交換樹脂，作用部位在胃腸道，其他陰離子的存在可能會競爭性的影響消膽胺結(jié)合膽汁酸鹽的結(jié)果。使用0.1M氯化鈉是考察模擬人體生理濃度（正常人體氯離子電解質(zhì)的濃度約為0.1M所以這也是對應(yīng)了指南中氯化鈉的濃度是0.1M）下，消膽胺在不同時間結(jié)合不同濃度膽汁酸鹽的結(jié)合情況。

那么為什么會考慮是氯離子而不是其他比如說磷酸根離子等等，該方法既已是FDA指南的要求，推測肯定也是在經(jīng)過一些考察與其他陰離子影響程度的大小對比過之后才定會下。

問：影響胃蛋白酶活性檢測的因素有哪些？

答：首先需要考慮所購買的酶的級別。其次需要考慮酶的濃度對于酶活力的影響。對于酶反應(yīng)的速率以及酶濃度來說，在一定范圍內(nèi)，當(dāng)?shù)孜锓肿邮亲銐虻臅r候，酶的量越多，底物的轉(zhuǎn)化速率越快。其他的影響因素是底物的濃度，pH值，除此之外檢測方法也會對結(jié)果有影響。

問：體外BE遞交資料是交到藥學(xué)資料的哪個模塊？

答：首先要說明，體外BE的資料不是在藥學(xué)資料模塊下遞交，體外BE的研究資料是屬于臨床2.7的模塊遞交，最終由CDE臨床模塊老師進(jìn)行審核。這是我們和CDE的老師溝通后確認(rèn)的。

需要遞交的資料目前沒有明確的文件要求，但是根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)至少需要以下幾個：試驗(yàn)方法開發(fā)以及開發(fā)的報告和圖譜，各個pH值條件下方法學(xué)的驗(yàn)證報告和圖譜，以及體外BE研究的方案報告和圖譜，另外NMPA發(fā)表的碳酸鑭咀嚼片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中，要求提供各個試驗(yàn)中每個制劑單位的數(shù)據(jù)，以及統(tǒng)計學(xué)分析的結(jié)果。這些都是我認(rèn)為至少需要必備的資料。

問：k1沒有用來計算90%CI置信區(qū)間，那k1的意義是什么？

答：雖然90%的置信區(qū)間是通過k2的均值比計算的，k1沒有參與計算，但是根據(jù)FDA的指南，最終需要報告k1的結(jié)果值。我理解，k1是一個親和的常數(shù)，和結(jié)合中作用力的大小有關(guān)，并且他通過線性當(dāng)做的斜率與截距的比獲得的。雖然沒有在90%的置信區(qū)間計算公式中，但是作為一個親和常數(shù)，他的結(jié)果值應(yīng)該在一個相對固定的范圍內(nèi)波動，并且這個值得大小和選擇可能與選擇的pH值的環(huán)境或試驗(yàn)參數(shù)有很大相關(guān)性，即k1的結(jié)果可能對試驗(yàn)條件的合理性有一定的指示作用。

問：請問體外BE要求至少幾條溶曲，一定要有區(qū)分力嗎？

答：從FDA個藥指南看，該類藥物的體外BE的研究并非都要求進(jìn)行溶曲考察，目前可查到的個藥指南里，醋酸鈣、碳酸鑭咀嚼片中有要求溶出研究，且該溶出研究是除了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出方法（該方法用于穩(wěn)定性和質(zhì)量控制測定）之外，還需要提供的數(shù)據(jù)。FDA個藥指南中已給出了具體的溶曲方法參數(shù)要求，咱們只需要按照這個要求去開展即可，不對是否有區(qū)分力做考慮。

關(guān)于體外BE相關(guān)的內(nèi)容，您還有什么困惑和感興趣的話題嗎？歡迎在文章最后留言評論，美迪西愿與醫(yī)藥同行常常互通有無，共同進(jìn)步與發(fā)展。