背景
腫瘤治療是當(dāng)代醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)久不衰的熱門話題，關(guān)于腫瘤作用機(jī)制及如何抑制腫瘤的動態(tài)不斷涌現(xiàn)。美迪西緊跟行業(yè)發(fā)展與市場要求，在腫瘤治療，包括腫瘤免疫療法，的研究不斷完善，建立了覆蓋大部分人類重大疾病的
藥效評價方法和體系。今天，小編用圖解的方式來與大家一同關(guān)注06月11日Nature雜志中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的科學(xué)家團(tuán)隊發(fā)表的文章，解釋了中性粒細(xì)胞是如何幫助癌癥轉(zhuǎn)移這一致命過程的。
1、中性粒細(xì)胞→NET？
中性粒細(xì)胞是人體非特異性免疫當(dāng)中一種重要的免疫細(xì)胞。中性粒細(xì)胞經(jīng)歷一種特殊的死亡方式，將一種被稱為中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap，NET)的結(jié)構(gòu)擠壓到周圍環(huán)境中。
NET是一張以DNA為骨架，鑲嵌著各種蛋白（如有毒性的酶）的網(wǎng)，在正常情況下非特異性的捕獲并殺死入侵人體的敵人。
然而，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，NET可能會通過某些方式“捕獲”或“喚醒”癌細(xì)胞，從而造成癌細(xì)胞的遷移。
2、“捕獲” OR “喚醒”？
試驗：
為了進(jìn)一步探究NET與癌細(xì)胞的關(guān)系，研究團(tuán)隊對544名乳腺癌患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了免疫熒光染色。染色顯示，NET在乳腺癌原發(fā)灶周圍非常少見，但在各種轉(zhuǎn)移灶附近卻有大量分布，其中肝轉(zhuǎn)移灶附近數(shù)量最多。
轉(zhuǎn)入小鼠模型得到相同的試驗結(jié)果，且在轉(zhuǎn)移發(fā)生前NET已在肝臟聚積。
結(jié)論：
NET并未在原發(fā)灶出現(xiàn)，而是在肝臟處聚積，基本否定了NET跑去原發(fā)灶喚醒癌細(xì)胞的假設(shè)。
試驗：
中性粒細(xì)胞形成NET的一種關(guān)鍵酶——肽基精氨酸脫氨酶4（PAD4）基因敲除，讓NET無法生成，那么乳腺癌和結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移到肝臟的情況就會顯著減少。
結(jié)論：
NET確實在癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移中起到了重要作用。
3、核心問題：NET→癌轉(zhuǎn)移？
試驗：
為了觀察與癌細(xì)胞的結(jié)合，科學(xué)家將NET DNA添加標(biāo)簽，與 MDA-MB-231 腫瘤細(xì)胞膜上提取的蛋白進(jìn)行結(jié)合，檢測到腫瘤細(xì)胞蛋白CCDC-25與NET DNA的特異性結(jié)合，后輔以其他實驗證明了這種結(jié)合。
研究團(tuán)隊敲除掉CCDC25這個感應(yīng)器，就發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞向肝臟轉(zhuǎn)移的能力受到了明顯抑制。
結(jié)論：
NET DNA并非隨機(jī)捕獲癌細(xì)胞，而是與癌細(xì)胞的CCDC-25產(chǎn)生了特異性結(jié)合，且這種結(jié)合對NET促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移必不可少。
試驗：
為了進(jìn)一步探究CCDC-25的下游信號，研究人員用His標(biāo)簽標(biāo)記CCDC-25，對Hela腫瘤細(xì)胞的裂解物進(jìn)行pull down試驗，找到了癌細(xì)胞中與CCDC25相互作用的蛋白質(zhì)——整合素連接激酶（integrin-linked kinase, ILK），一種調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和增殖等過程的酶。
當(dāng)ILK或其下游信號伙伴被移除，蛋白質(zhì)β-parvin會失去功能，癌細(xì)胞在體內(nèi)的生長和運(yùn)動會嚴(yán)重受損，在小鼠中，肝轉(zhuǎn)移會減少。
結(jié)論：
除了單純的捕獲，NET DNA與CCDC-25的結(jié)合還增強(qiáng)了癌細(xì)胞的侵襲行為，促進(jìn)了癌癥的肝轉(zhuǎn)移。
討論
NET DNA促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移的能力并不是乳腺癌特異性的。在結(jié)腸癌患者的肝臟轉(zhuǎn)移和注射了人類結(jié)腸癌細(xì)胞的小鼠肝臟腫瘤中也觀察到了NET。NET是否涉及到癌癥轉(zhuǎn)移到其他組織器官還有待研究。
該研究成果為抗癌藥物的研發(fā)找到了新的靶點，提供了新的研發(fā)方向。CCDC-25是否能成為抑制癌癥轉(zhuǎn)移的靶點還需要更多后續(xù)的研究，美迪西也會持續(xù)關(guān)注該研究的進(jìn)展，期待全新的抑癌方法的誕生。
參考資料：
Linbin Yanget al.DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature（2020）. 1# Neutrophil ‘safety net’ causes cancer cells to metastasize and proliferate（來源：Nature）
關(guān)于美迪西
美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)。成立于2004年2月2日，公司走過16個年頭，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評價、藥代動力學(xué)評價、毒理學(xué)評價、制劑研究和新藥注冊為一體的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺，并得到了國際藥品管理部門的認(rèn)可。美迪西普亞的動物實驗設(shè)施獲得AAALAC（國際動物評估與認(rèn)證協(xié)會）認(rèn)證和國家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書，并已達(dá)到美國食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。
美迪西擁有豐富的全球合作經(jīng)驗，2015年以來，美迪西在全球服務(wù)超過500家活躍客戶，已為武田制藥、強(qiáng)生制藥、葛蘭素史克、羅氏制藥等多家全球性制藥公司及恒瑞醫(yī)藥、揚(yáng)子江藥業(yè)、石藥集團(tuán)、華海藥業(yè)、眾生藥業(yè)等國內(nèi)外知名客戶提供研發(fā)外包服務(wù)。
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