HER3靶向
Patritumab Deruxtecan，關(guān)鍵II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布

摘要號(hào)：OA05.03

標(biāo)題：Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFR-TKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01

講者：H.A. Yu| Department of Medicine, Medical Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York/NY/USA

口頭報(bào)告時(shí)間：September 10, 2023 at 3:02 PM UTC +8，10m

背景介紹

HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402）是一種新型的HER3靶向ADC藥物，由一個(gè)全人源化HER3單抗，通過穩(wěn)定的四肽可裂解連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的有效載荷相連。

這項(xiàng)開放標(biāo)簽試驗(yàn)隨機(jī)納入了既往接受過EGRF-TKI和鉑類化療的晚期EGRF突變NSCLC患者，并分別接受兩種劑量方案：推薦劑量組（5.6mg/kg IV Q3W）或劑量遞增組（3.2-4.8-6.4 mg/kg）。

推薦劑量組入組已達(dá)目標(biāo)，而基于I期數(shù)據(jù)的效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，劑量遞增組的入組提前停止。

本試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是根據(jù) RECIST 1.1 版通過盲法獨(dú)立中心審查 （BICR）確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）。

ERTHENA-Lung01 II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布

5.6 mg/kg組中，共225例患者接受了HER3-DXd給藥。截至2022年11月21日，中位試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為13.1個(gè)月，范圍：9.0-21.6個(gè)月；中位治療持續(xù)時(shí)間為 5.5 個(gè)月，范圍:0.7-18.2個(gè)月。

經(jīng)BICR評(píng)估：cORR為28.4%；中位DOR為6.0個(gè)月；中位PFS為5.5個(gè)月；中位OS（初步）為11.9個(gè)月。

數(shù)據(jù)顯示，既往接受過奧希替尼治療的患者臨床獲益結(jié)果相似。此外，在不同HER3表達(dá)和多種EGFR-TKI 耐藥機(jī)制中均觀察到臨床活性。

在基線時(shí)未經(jīng)放射治療的腦轉(zhuǎn)移患者（n=30）中，經(jīng)BICR確認(rèn)的CNS ORR為36.7%（95% CI，19.9%-56.1%；CR: 10/30，PR: 1/30）。

與之前的觀察結(jié)果一致，不良事件（AEs）可控且可耐受：10例患者（4.4%）因藥物相關(guān)AEs停藥，4例患者（1.8%）死亡；45.3%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)藥物相關(guān) AEs；12例患者（5.3%）出現(xiàn)獨(dú)立判定的藥物相關(guān)間質(zhì)性肺?。?/2級(jí)，n=9；3級(jí)，n=2；5級(jí)，n=1）。

結(jié)論

HER3-DXd的療效具有臨床意義，且該研究首次報(bào)道了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的療效。HER3-DXd很可能成為EGFR-TKI治療后進(jìn)展或不同耐藥突變患者的前景療法。目前，針對(duì)經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變NSCLC患者的III期試驗(yàn)HERTHENA-Lung02（ClinicalTrials.gov, NCT05338970）正在進(jìn)行中。

TROP-2靶向
戈沙妥珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗，一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC數(shù)據(jù)公布

摘要號(hào)：OA05.04

標(biāo)題：Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study

講者：B.C. Cho| Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul/KR

口頭報(bào)告時(shí)間：September 10, 2023 at 3:12 PM UTC +8，10m

背景介紹

以程序性死亡受體1（PD-[L]1）抑制劑為基礎(chǔ)的治療方案是轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，本次研究圍繞改善療效的聯(lián)合治療方案展開。

Sacituzumab govitecan（SG）是一種靶向TROP-2 的ADC藥物，其臨床顯示活性且安全性可控。這項(xiàng)正在進(jìn)行的全球開放標(biāo)簽、多隊(duì)列、2 期 EVOKE-02 研究（NCT05186974）評(píng)估了SG + Pembrolizumab（Pembro）±鉑類藥物作為 mNSCLC 一線治療效果。本次報(bào)告將解讀兩組不同PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）區(qū)間的患者治療的初步結(jié)果。

本試驗(yàn)終點(diǎn)包括客觀反應(yīng)率（ORR；根據(jù) RECIST v1.1）、無進(jìn)展生存期、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、疾病控制率、總生存期和安全性。

聯(lián)合治療方案：戈沙妥珠單抗+帕博利珠單抗±鉑類藥物，II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布

試驗(yàn)隊(duì)列分為：隊(duì)列A，TPS≥50%；隊(duì)列B，TPS＜50%。試驗(yàn)以21天為1周期，患者分別在第1天和第8天接受SG 10 mg/kg治療，并在第1天接受Pembro 200 mg治療。

截至2023年1月13日，共44名患者（隊(duì)列A：16例；隊(duì)列B：28例）入組并接受治療。

在療效有效的患者*（隊(duì)列A：8例；隊(duì)列B：18例）中，經(jīng)評(píng)估，隊(duì)列A的ORR為75%（5例證實(shí)PR，1例有待證實(shí)的PR），隊(duì)列B的ORR為44%（7例證實(shí)PR，1例有待證實(shí)的PR）。

注*：療效結(jié)果報(bào)告隨訪時(shí)間≥13.0周的療效有價(jià)值的患者）

在安全性有效的患者**（44 例）中，突發(fā)不良事件（TEAEs）發(fā)生率為 96%（3/4級(jí)，52%）。

最常見的任意級(jí)別TEAE為腹瀉（50%）、貧血（41%）、虛弱（36%）和中性粒細(xì)胞減少（32%）。導(dǎo)致停藥的TEAE發(fā)生率為7%。此外，有3例（7%）患者因 TEAE死亡，只有1例（2%）被認(rèn)為與研究治療有關(guān)。

注**：安全性結(jié)果報(bào)告接受了≥1個(gè)劑量研究治療的安全性有價(jià)值的患者

結(jié)論

在本次試驗(yàn)中，SG + Pembro的聯(lián)合治療方案在mNSCLC患者的一線治療中顯示了鼓舞人心的早期療效，安全性可控，且與每種藥物的已知安全性一致。隨后，研究團(tuán)隊(duì)將陸續(xù)公布對(duì)更多患者和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪結(jié)果。

B7-H3靶向
Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd；DS-7300），治療復(fù)發(fā)性SCLC亞組的I/II期試驗(yàn)隨訪數(shù)據(jù)分析

摘要號(hào)：OA05.05

標(biāo)題：Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study

講者：M. Johnson| Sarah Cannon Research Institute, Nashville/TN/USA

口頭報(bào)告時(shí)間：September 10, 2023 at 3:22 PM UTC +8，10m

背景介紹

B7同源物3（B7-H3）是一種I型跨膜蛋白，65%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者體內(nèi)有中度到高度的B7-H3過表達(dá)。

I-DXd 是一種新型B7-H3靶向的ADC藥物，它利用了經(jīng)過臨床驗(yàn)證的Deruxtecan (DXd) 技術(shù)，結(jié)合了血液循環(huán)穩(wěn)定性的連接子和強(qiáng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑有效載荷。

在ESMO 2022，研究團(tuán)隊(duì)曾發(fā)布了針對(duì)經(jīng)多線治療的晚期實(shí)體瘤患者的1/2期試驗(yàn)相關(guān)結(jié)果。本次報(bào)告將圍繞接受I-DXd治療的SCLC患者進(jìn)行的中位11.7個(gè)月隨訪展開分析，包括反應(yīng)率、無進(jìn)展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS) ，并基于B7-H3表達(dá)的療效分析。

而亞組分析主要針對(duì)1/2期試驗(yàn)第一部分的SCLC亞組，試驗(yàn)包括未經(jīng)B7-H3表達(dá)篩選的經(jīng)多線治療晚期實(shí)體瘤患者。療效和安全性分析包括接受4.8至16.0毫克/千克劑量I-DXd治療的SCLC患者。

I-DXd治療復(fù)發(fā)性SCLC，1/2期試驗(yàn)亞組隨訪數(shù)據(jù)公布

截至2023年1月31日，21例SCLC 患者的安全性、反應(yīng)、PFS 和 OS 均可接受評(píng)估。目前還有2例患者仍在接受治療?；颊呒韧邮苤委煹闹形粩?shù)為2次（范圍：1-9次）；大多數(shù)曾接受含鉑化療和免疫療法。

安全性與之前的報(bào)告一致。

截至2022年6月30日，16例患者可進(jìn)行B7-H3分析評(píng)估。在所有可評(píng)估的參與者中，B7-H3的表達(dá)水平為中度至高度。研究團(tuán)隊(duì)未觀察到最佳緩解或腫瘤縮小與B7-H3陽性或強(qiáng)度之間的關(guān)聯(lián)趨勢(shì)，仍需要更大的樣本量來證實(shí)這些結(jié)果。

B7-H3相關(guān)性的最新分析結(jié)果將在大會(huì)上公布。

結(jié)論

I-DXd在經(jīng)多線治療SCLC患者中表現(xiàn)出了強(qiáng)大而持久的療效。同時(shí)，它的耐受性和毒性也在可控范圍內(nèi)。目前，針對(duì)二線或三線廣泛期SCLC患者的II期試驗(yàn)（NCT05280470）正在進(jìn)行中。

TROP-2靶向
Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）聯(lián)合度伐利尤單抗 ± 卡鉑治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)分析

摘要號(hào)：OA05.06

標(biāo)題：Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04

講者：K.P. Papadopoulos| START San Antonio, San Antonio/TX/USA

口頭報(bào)告時(shí)間：September 10, 2023 at 3:32 PM UTC +8，10m

背景介紹

Dato-DXd是一種靶向TROP-2的ADC藥物，其在單藥治療和與抗PD-1±鉑類化療的聯(lián)合治療中均顯示出令人鼓舞的早期療效和安全性。

TROPION-Lung04（NCT04612751）是一項(xiàng)針對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的1b期、多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增/確認(rèn)和擴(kuò)展研究。本次報(bào)告將對(duì)該試驗(yàn)的1-4隊(duì)列的首批數(shù)據(jù)進(jìn)行中期分析。患者接受Dato-DXd（4 mg/kg，隊(duì)列1/3；6 mg/kg，隊(duì)列2/4）聯(lián)合度伐利尤單抗（1120 mg，所有隊(duì)列）+最多4個(gè)周期的卡鉑（AUC 5，隊(duì)列3/4），Q3W，直至疾病進(jìn)展（RECIST v1.1）或發(fā)生毒性不耐受。隊(duì)列1中的患者和隊(duì)列2中的1例患者接受過≥1次含鉑化療方案和抗PD-1/PD-L1治療。

在劑量遞增/確認(rèn)試驗(yàn)中，隊(duì)列1~4采用改良毒性概率間隔-2（mTPI-2）設(shè)計(jì)，由3-6名患者依次進(jìn)行。

該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為藥物安全性/耐受性，次要終點(diǎn)則包括研究者評(píng)估的客觀反應(yīng)率（ORR）和疾病控制率（DCR） （RECIST v1.1）。

聯(lián)合治療方案療效可評(píng)估患者數(shù)據(jù)公布

截至2023年3月6日，試驗(yàn)內(nèi)共38名患者療效可評(píng)估。其中，隊(duì)列4中兩名患者報(bào)告了DLT（3級(jí)[G3]發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥1例；G3 斑丘疹和口腔炎1例，并導(dǎo)致第2周期延遲2周以上）。

在隊(duì)列2/4中，患者腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)情況如下：

＜1%：31.6%/42.9%、1-49%：31.6%/21.4%，和≥50%：36.8%/35.7%。

隊(duì)列2/4患者治療周期的中位數(shù)為8.0周（范圍：1-16）/8.5周（范圍：2-16）；31.6%/50.0%的患者在DCO時(shí)仍在接受治療。

隊(duì)列2的一線治療患者（14 人）中，ORR為50.0%（7例確診PR），DCR：92.9%；

隊(duì)列4的一線治療患者（13 人）中，ORR為76.9%（9例確診PR，1例在DCO后確診PR），DCR：92.3%。

數(shù)據(jù)顯示，所有PD-L1表達(dá)水平的患者均出現(xiàn)了應(yīng)答，且三聯(lián)療法的應(yīng)答率普遍優(yōu)于雙聯(lián)療法。

100%/42.1%（隊(duì)列2）和100%/71.4%（隊(duì)列4）的患者發(fā)生了治療突發(fā)不良事件（TEAEs；全等級(jí)/G≥3）。

最常見的TEAEs如下：隊(duì)列2中的便秘（57.9%/0）、口腔炎（52.6%/10.5%）、脫發(fā)（52.6%/0）、惡心（42.1%/0）；隊(duì)列 4 中的口腔炎（64.3%/7.1%）、脫發(fā)（57.1%/0）、惡心（57.1%/0）、貧血（50.0%/35.7%）。在隊(duì)列 2/4 中，分別有 21.1%/21.4%和 15.8%/35.7%的患者出現(xiàn)導(dǎo)致治療中止和 Dato-DXd 劑量減少的 TEAEs。無治療相關(guān)死亡。

結(jié)論

Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗±卡鉑在晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者治療中，表現(xiàn)出了安全性可控及優(yōu)秀的抗腫瘤活性。

總結(jié)

ADC藥物已在乳腺癌等實(shí)體瘤治療領(lǐng)域中逐步突破“壁壘”。期待即將在2023WCLC披露的研究數(shù)據(jù)，將“魔力子彈”攻克肺癌及其難治亞型的進(jìn)展推向下一浪，實(shí)現(xiàn)更多肺癌患者獲益。

美迪西在ADC的臨床前一體化研究方案制定中與客戶深入交流，科研骨干將每一個(gè)案例的特點(diǎn)與多年實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)積累相結(jié)合，謹(jǐn)慎地將優(yōu)質(zhì)實(shí)驗(yàn)方案與結(jié)果提交到客戶手上。美迪西可以為客戶提供ADC Payloads合成、ADC藥物偶聯(lián)、ADC藥效學(xué)評(píng)價(jià)、ADC藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)和ADC安全性評(píng)價(jià)等服務(wù)。

截至2022年末，美迪西已成功助力12個(gè)ADC藥物獲批臨床，并有10多個(gè)ADC項(xiàng)目在研。

參考資料：

2023WCLC官網(wǎng)公布報(bào)告摘要，鏈接：https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/90

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