阿爾茨海默病是美國第六大死因，據(jù)美國國家老齡化研究所（National Institute on Aging，NIA）估計，該病可能是僅次于心臟病和癌癥的第三大最常見的死亡原因。

阿爾茨海默癥是老年癡呆最常見的原因，癡呆則是記憶喪失和其他嚴重影響日常生活的認知能力的通用術語。根據(jù)阿爾茨海默癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，大約60-80%的癡呆癥可以追溯到阿爾茨海默癥身上。

NIA將阿爾茨海默癥定義為一種不可逆轉的、退行性的大腦疾病，它會逐漸破壞記憶和思維技能，甚至最終導致完成最簡單任務能力的喪失。

這種疾病以德國精神病學家Alois Alzheimer名字命名，是他首先發(fā)現(xiàn)了異常蛋白質在大腦中的沉積。

根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)，由于年齡是阿爾茨海默癥的主要危險因素，隨著美國人口迅速老齡化，到2050年每年可能就會有一百萬例新病例出現(xiàn)。

摩根士丹利分析師Matthew Harrison預計阿爾茨海默病藥物市場將會增長到三千億美元。

病因

據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院稱，阿爾茨海默癥被認為是遺傳、生活方式和環(huán)境因素綜合作用的結果。

年齡老化可能導致大腦某些部位（主要是大腦皮層）的萎縮，而大腦皮層負責記憶和處理思維等更高級的功能。在大腦中形成的稱為斑塊和纏結形式的蛋白質塊，會導致腦細胞的損失，進而降低神經(jīng)遞質類化學物質（比如乙酰膽堿和多巴胺）的含量，這些神經(jīng)遞質負責將神經(jīng)沖動從一個神經(jīng)細胞傳遞至到另一個神經(jīng)細胞。

衰老導致的其它的變化包括炎癥，會產(chǎn)生不穩(wěn)定的自由基分子，以及細胞內能量產(chǎn)生的衰弱。所有這些因素都會損害神經(jīng)細胞并導致阿爾茨海默癥。

從基因上說，在19號染色體上存在的一種載脂蛋白E（APOE）基因會增加患阿爾茨海默癥的風險。

一些被認為是導致阿爾茨海默癥的生活方式包括吸煙、中年高血壓、抑郁、糖尿病和缺乏體育鍛煉、認知刺激和社會參與等。

治療

目前阿爾茨海默癥沒有治愈方法，但它的癥狀可以緩解。FDA批準了五種阿爾茨海默癥治療方案，還有幾種候選產(chǎn)品正在開發(fā)中：

輝瑞制藥的鹽酸多奈哌齊，商品名為Aricept，該藥在1996年上市，屬于膽堿酯酶抑制劑的藥物。它能阻止乙酰膽堿的分解，乙酰膽堿是一種神經(jīng)遞質化學物質，在認知過程中起著重要作用。

諾華公司的rivastigmin（Exelon）于2000年被批準用于治療阿爾茨海默癥和帕金森病所致的輕中度癡呆。

Razadyne，化學名加蘭他敏，用于治療輕度至中度阿爾茨海默癥和其他記憶障礙，該藥物由強生制藥開發(fā)。

商品名為Namenda的藥物美金剛，在2003年獲得FDA批準。它最初由森林實驗室開發(fā)，后來被Actavis收購。Actavis通過收購艾爾健后沿用了艾爾健的名字。Nadda是FDA批準的唯一治療阿爾茨海默癥的藥物，但它不是乙酰膽堿酯酶抑制劑，該藥物通過阻斷NMDA受體作用的離子通道的電流來發(fā)揮作用，減少興奮性谷氨酸的效用。

另一款藥物是來自Adamas與艾爾健的復方-Namzaric（多奈哌齊與美金剛），在2014年獲得批準。

藥物研發(fā)現(xiàn)狀

Scientific American表示，阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)被認為是所有藥物研究中失敗率最高的——99.6%，而癌癥失敗率為81%。

失敗的原因顯而易見，由于大腦的屏障作用，藥物無法進入，所以腦部是一個很難測試和使用藥物的地方。

淀粉樣蛋白假說是阿爾茨海默癥藥物開發(fā)的前提，但許多人認為這一假說并不令人信服，因為這種治療方法缺乏成功案例。淀粉樣斑塊在大腦中沉積約十年或更長時間后癥狀才會顯現(xiàn)。因此，通常會在晚期沉積的患者中進行臨床測試。

輝瑞退出該領域的開發(fā)

輝瑞作為最早進行阿爾茨海默病藥物研發(fā)的公司之一，最近表示公司將終止阿爾茨海默病和帕金森癥新藥的開發(fā)工作。公司邏輯是：資金可以重新分配到公司具有強大科學領導能力的領域，幫助病人獲得最大的臨床獲益。

2012年，輝瑞bapineuzumab的2期臨床試驗由于顯示未能讓輕到中度阿爾茨海默癥患者充分受益而不得不停止了該項目的開發(fā)。

Axovant公司Intepirdine折戟

1月8日，Axovant公司表示計劃根據(jù)MINDSET、HEADWAY、Gait以及 Balance研究的結果，停止5-HT6抑制劑Intepirdine的開發(fā)。去年9月下旬，該公司稱相比安慰劑， Intepirdine的后期臨床試驗MINDSET研究未能提高輕度至中度阿爾茨海默癥患者的日常生活認知能力。

百健保留一絲希望

百健與衛(wèi)材合作還在堅持著阿爾茨海默癥候選藥物aducanumab（代號為BAN2401）的開發(fā)，盡管該公司在去年12月宣布了來自一個獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會根據(jù)12個月的貝葉斯分析的結果，認為BAN2401的856名患者參與的中期試驗不符合成功的標準。百健稱，這項雙盲研究還將繼續(xù)進行，并將在18個月內進行全面的最終分析，預計2018年下半年將有相關結果。

百健同時還在開發(fā)elenbecestat（代號為E2609），目前正在進行臨床3期試驗。

禮來達成合作伙伴聯(lián)盟

繼2016年禮來阿爾茨海默癥藥物solanezumab未能達到中期試驗的主要研究終點后，該公司便與阿斯利康結成了合作聯(lián)盟，雙方將針對阿爾茨海默癥治療藥物MEDI1814進行合作研究，該合作禮來支付了3000萬美元。MEDI1814最初由阿斯利康生物制品單元MedImmune開發(fā)，該藥物選擇性地與淀粉樣β42結合，該蛋白被認為是導致斑塊的原因。

禮來和阿斯利康還在合作開發(fā)一種β-淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE)抑制劑AZD3293，這是禮來在自家BACE抑制劑由于肝毒性被擱置后做出的合作選擇。FDA已于2016年8月授予AZD3293快速通道地位，目前正處于臨床3期試驗中，預計將于2019年得到結果。

默沙東繼續(xù)前行

2017年2月，外部數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會認定默沙東verubecestat臨床2/3期試驗面臨潛在失敗風險，促使默沙東停止了這項研究。

該公司繼續(xù)進行著另一項針對阿爾茨海默病治療的分為兩部分的晚期試驗APECS，這項研究的結果將于2019年2月公布。

默沙東從日本Teijin Pharma獲得了一種試驗性臨床前抗Tau抗體的全球獨家許可。Tau蛋白是在稱為tauopathies（包括阿爾茨海默?。┑囊唤M疾病中發(fā)現(xiàn)的高磷酸化蛋白質聚集物。

羅氏的進展

羅氏的阿爾茨海默癥在研藥物crenezumab，是一款抗淀粉樣蛋白β抗體，是羅氏在2006年從AC Immune公司獲得的開發(fā)許可權。目前處在前驅至中度阿爾茨海默癥治療的臨床3期階段，該藥物的3期結果預計到2020年獲得。

羅氏曾在2014年遭遇試驗挫折，當時crenezumab未能在輕度到中度阿爾茨海默癥治療的臨床2期試驗中達到主要終點。羅氏仍決定推進兩項3期試驗，并增加給藥劑量。

強生繼續(xù)跟進

強生最近表示將與賓夕法尼亞大學合作，就其阿爾茨海默癥抗體藥物同該機構的腺體病毒（AAVs）進行聯(lián)合給藥開發(fā)。強生計劃利用AAVs遞藥觸發(fā)治療性抗體在腦中的表達克服血腦屏障。

諾華&安進在預防治療上合作

去年11月份，諾華和安進連同美國Banner Alzheimer's Institute宣布了一項新的合作研究，以評估BACE 1抑制劑CNP 520是否能預防或延緩阿爾茨海默癥的癥狀。這項研究將針對那些在遺傳上有患阿爾茨海默癥風險的認知健康的人群中進行。

初創(chuàng)公司不懼風險

Denali Therapeutics正在進行DNL 747對包括阿爾茨海默癥在內的疾病的有效性研究工作。摩根士丹利表示，預計2018將有關于患者招募和劑量選擇的消息，主要臨床數(shù)據(jù)將于2019年公布。

另一家初創(chuàng)公司——Verge Genomics，基于DNA、RNA和蛋白質的大量數(shù)據(jù)已經(jīng)找到了數(shù)百個引起一種疾病的共調控基因，這個數(shù)據(jù)信息可被用來開發(fā)一種同時針對所有基因的治療藥物。

新的研究

除了常規(guī)藥物，有研究顯示治療性低劑量的四氫大麻酚(大麻的主要精神活性成分)可與淀粉樣β蛋白結合并防止它的聚集，這意味著其能減緩神經(jīng)元周圍淀粉樣β斑的形成。