近年來(lái)，利用免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的免疫療法已成為腫瘤治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)的藥物（如PD-1抑制劑）在一些患者中取得了顯著成功。但是，仍然有許多癌癥患者對(duì)免疫療法沒(méi)有反應(yīng)，或者經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)。其中， T細(xì)胞耗竭是免疫療法成功的主要障礙。近日，圣裘德兒童醫(yī)院免疫學(xué)助理研究員Ben Youngblood博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組揭示了一種與表觀遺傳相關(guān)的T細(xì)胞耗竭的機(jī)制。更令人驚喜的是，一種化療藥物——地西他濱能夠扭轉(zhuǎn)這一過(guò)程。這一研究發(fā)表于6月29日的Cell期刊上。
所謂免疫療法，就是利用人體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。眾所周知，免疫系統(tǒng)能幫助我們抵抗病毒感染之類(lèi)的疾病，但卻對(duì)腫瘤束手無(wú)策。事實(shí)上，在腫瘤突變?cè)缙?，它們也處于免疫系統(tǒng)的監(jiān)視之下。但是，狡詐的腫瘤自身會(huì)表達(dá)一些抑制免疫反應(yīng)的分子，如PD-L1，以對(duì)抗免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。在免疫系統(tǒng)和腫瘤分子的持久戰(zhàn)中，疲憊的T細(xì)胞逐漸失去功能并在細(xì)胞表面表達(dá)一些抑制免疫反應(yīng)的分子，如PD-1，這就是T細(xì)胞耗竭。
雖然科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一些抑制PD-1等免疫檢查點(diǎn)的藥物，但是，它們只能部分地逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。因此，基于PD-1抑制劑的免疫治療對(duì)許多患者的效果并不好。

表觀遺傳相關(guān)的T細(xì)胞耗竭，PD-1抑制劑束手無(wú)策

在這項(xiàng)新研究中，研究人員探索了病毒感染和腫瘤引發(fā)T細(xì)胞耗竭的機(jī)制。最終他們發(fā)現(xiàn)了罪魁禍?zhǔn)住cDNA甲基化相關(guān)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，它阻礙了T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的反應(yīng)能力。
表觀遺傳是控制基因表達(dá)的分子開(kāi)關(guān)。如果將基因組中數(shù)千個(gè)單獨(dú)的基因比作存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)磁盤(pán)上的數(shù)據(jù)，那么表觀基因組就像一組控制存儲(chǔ)數(shù)據(jù)如何被讀取的計(jì)算機(jī)程序。
研究人員發(fā)現(xiàn)，目前應(yīng)用廣泛的PD-1抑制劑并不能消除表觀遺傳相關(guān)的T細(xì)胞耗竭。 Youngblood說(shuō)：“這一發(fā)現(xiàn)表明，至少就PD-1來(lái)說(shuō)，治療效果必然會(huì)很短暫，并且容易復(fù)發(fā)?！?br /> 有沒(méi)有辦法阻斷T細(xì)胞耗竭相關(guān)的DNA甲基化過(guò)程呢？

模式圖。圖片來(lái)源：Cell

PD-1抑制劑與地西他濱聯(lián)用增強(qiáng)抗腫瘤效果

研究人員使用了一種能抑制DNA甲基化的化療藥物——地西他濱。在用其治療腫瘤小鼠時(shí)，小鼠的T細(xì)胞增強(qiáng)了。
Youngblood說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)這種治療逆轉(zhuǎn)了耗竭的狀態(tài)。當(dāng)我們?cè)儆肞D-1治療小鼠時(shí)，它們的T細(xì)胞積極增殖，并恢復(fù)了活力。T細(xì)胞增殖強(qiáng)化與腫瘤生長(zhǎng)抑制存在顯著的關(guān)聯(lián)。這意味著，聯(lián)合表觀遺傳重編程與免疫檢查點(diǎn)抑制可以提高治療效果?！?br /> Youngblood表示，這項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)治療慢性病毒感染（特別是艾滋病毒）具有重要意義。 “我們知道HIV患者的T細(xì)胞已經(jīng)耗竭了。雖然一些高效的藥物能夠?qū)⒉《据d量降低到不可檢測(cè)的水平，但是這種治療方法十分昂貴，而且無(wú)法治愈。我樂(lè)觀地認(rèn)為，免疫系統(tǒng)是治療艾滋病毒感染的最終希望，而我們的研究向這個(gè)目標(biāo)邁進(jìn)了一步?！?br /> 不過(guò)，Youngblood強(qiáng)調(diào)，Cell報(bào)告的這項(xiàng)研究是在小鼠中進(jìn)行的。 因此，他和同事現(xiàn)在正在探索人類(lèi)癌癥的表觀遺傳學(xué)耗竭機(jī)制，以確定是否與小鼠中的機(jī)制相似。
此外，他們還在尋找癌癥和病毒感染中的T細(xì)胞耗竭機(jī)制之間的差異和相似之處。 這種基礎(chǔ)理解將有助于免疫治療對(duì)慢性病毒感染如HIV中的應(yīng)用。

參考資料：
De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation
Researchers chart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections