隨著政策的逐步推進(jìn)和明朗化，仿制藥前３家藥企之間的競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，各品種爭(zhēng)搶首仿以及首家申報(bào)BE通過究竟花落誰(shuí)家，業(yè)內(nèi)頗為期待。

審批提速貴在質(zhì)量

近期陸續(xù)上市的首仿產(chǎn)品，如果研究數(shù)據(jù)比較扎實(shí)，申報(bào)速度會(huì)快很多。以齊魯制藥的吉非替尼首仿藥為例，該產(chǎn)品2009年開始調(diào)研并立項(xiàng)開發(fā)，立項(xiàng)之初就按照一致性評(píng)價(jià)原則，開展藥學(xué)研究，2014年1月完成與原研藥的臨床生物等效性研究，提交生產(chǎn)。
從CDE申報(bào)排隊(duì)序列品類可以看出，包括索拉非尼、托法替布、卡格列凈、吉非替尼、利伐沙班等品種均非常熱門，幾乎每個(gè)重磅藥的“首仿”資格都擠著少則三四家、多則八九家企業(yè)，齊魯、恒瑞、豪森、正大天晴、石藥、科倫等龍頭企業(yè)積極參與競(jìng)爭(zhēng)。
“國(guó)內(nèi)首仿藥的開發(fā)難度和成本低于創(chuàng)新藥，產(chǎn)品療效已得到驗(yàn)證，市場(chǎng)基礎(chǔ)也被外企前沿開路和充分鋪墊?！眹?guó)家“千人計(jì)劃”專家、山東省納米藥物與釋藥系統(tǒng)工程技術(shù)研究中心主任韓軍表示，從海外經(jīng)驗(yàn)看，企業(yè)一旦搶得首仿上市，品種整體價(jià)格將“斷崖式”下降，憑借價(jià)格優(yōu)勢(shì)，首仿藥可以迅速替代原研藥，在定價(jià)政策上，也比后續(xù)跟進(jìn)的仿制藥品種更有優(yōu)勢(shì)。
盡管目前規(guī)定了289個(gè)品種做一致性評(píng)價(jià)，但是從政策走向看，其他非289品種的產(chǎn)品也可以搶占先機(jī)。業(yè)內(nèi)專業(yè)人士認(rèn)為，在產(chǎn)品質(zhì)量方面，中國(guó)仿制藥呈現(xiàn)出差異化分布，除上述國(guó)內(nèi)少數(shù)龍頭企業(yè)經(jīng)過歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的cGMP和ANDA洗禮，在產(chǎn)品質(zhì)量和療效層面可以與原研藥媲美之外，國(guó)內(nèi)大部分制藥企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)能力和原研藥企相去甚遠(yuǎn)。
為“首仿”品種提供快速審批上市的路徑已經(jīng)逐漸清晰，藥審中心(CDE)于去年7月發(fā)布《“首仿”品種實(shí)行優(yōu)先審評(píng)評(píng)定的基本原則》與擬優(yōu)先審評(píng)的品種名單，截至目前，擬優(yōu)先審評(píng)名單已經(jīng)發(fā)布了16批，其中因首仿及首家報(bào)產(chǎn)而獲得審評(píng)提速的品規(guī)數(shù)量有34個(gè)。

詳盡臨床前研究

申報(bào)注冊(cè)時(shí)已按仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)要求進(jìn)行的品種，BE通過的可能性更大?！隘熜б恢卢F(xiàn)在主要是通過BE試驗(yàn)來橋接，不過BE試驗(yàn)也是一個(gè)相對(duì)的范圍概念，并不是說BE一致，臨床療效就100%一致，這和受試者選擇有很大關(guān)聯(lián)。”廣東省藥理學(xué)會(huì)藥物篩選與評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)副主任委員馬仁強(qiáng)坦言，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作逐步推進(jìn)，企業(yè)的藥學(xué)和研發(fā)人員也在逐漸摸索并積累經(jīng)驗(yàn)，按照仿制藥一致性評(píng)價(jià)思路申報(bào)注冊(cè)的，比如一些國(guó)內(nèi)首仿品種，或者在前期藥學(xué)研究和處方工藝研究做得比較透徹的品種，BE不是難題。
仿制藥一致性評(píng)價(jià)首先必須進(jìn)行全面詳盡的藥學(xué)分析，研究處方工藝是否需要調(diào)整：需要調(diào)整就按照二次開發(fā)路線走，不需要調(diào)整就可以做體外溶出，然后申請(qǐng)BE備案，開展BE試驗(yàn)。因此，生產(chǎn)企業(yè)對(duì)現(xiàn)有品種做一致性評(píng)價(jià)的路徑選擇，關(guān)鍵取決于是否需要調(diào)整工藝。
業(yè)內(nèi)人士分析指出：“很多2007年之前申報(bào)的品種可能根本沒做處方工藝研究，就是把原研藥拆包裝做成自己的來申報(bào)，或者直接拿別的仿制藥做成自己的數(shù)據(jù)，這樣的品種100%不可能過BE，必須調(diào)整工藝做二次開發(fā)，把自己的品種和原研進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比研究，絕大部分國(guó)內(nèi)藥企的上市品種顯然都需要遵循這一方式?！?br /> 臨床前研究很關(guān)鍵，包括API、RLD、輔料、雜質(zhì)、規(guī)格等，需要詳細(xì)了解原研藥基本的物理化學(xué)性質(zhì)。此外，模型開發(fā)、吸收模式、體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)、食物和藥物作用、高變異藥物和局部作用藥物的生物等效性研究設(shè)計(jì)也是臨床前處方工藝研究需要注意的重點(diǎn)環(huán)節(jié)。國(guó)家“千人計(jì)劃”專家、力品藥業(yè)（廈門）有限公司董事長(zhǎng)葉英表示，很多藥品生產(chǎn)質(zhì)量問題、批間差異等，小試、中試還不一定能看出來，一到工藝放大就可能出現(xiàn)，避免這些問題，需要更細(xì)致的前期處方工藝研究。

工藝開發(fā)注意細(xì)節(jié)

很多仿制藥BE成功率不高，就是因?yàn)楣に囇芯坎怀浞?，如輔料如何混合、投料先后順序，甚至壓片機(jī)壓片的壓力等，都會(huì)直接影響藥物溶出，進(jìn)而影響質(zhì)量和療效。質(zhì)量層面主要體現(xiàn)在雜質(zhì)和溶出曲線，雜質(zhì)比較容易做，只要能買到足夠的參比樣品即可，更關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是溶出曲線的選擇和分析。此外，BE通過難易還體現(xiàn)在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，這就涉及到對(duì)常規(guī)的臨床前藥學(xué)基礎(chǔ)研究要做到怎樣的程度。
馬仁強(qiáng)認(rèn)為，在仿制藥一致性評(píng)價(jià)研究中，如果僅僅參考各國(guó)藥典的溶出方法，想提高BE通過率挑戰(zhàn)很大。“很多時(shí)候，符合上市標(biāo)準(zhǔn)情況下的溶出條件很苛刻，甚至存在很多陷阱。有些原研藥企為了在后期市場(chǎng)銷售中不被藥監(jiān)部門查出問題，往往會(huì)在體外溶出試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)采用相對(duì)簡(jiǎn)單的方法，而真正滿足上市標(biāo)準(zhǔn)的方法并沒有公布，所以必須注意分辨溶出曲線是否有區(qū)分力，以及體內(nèi)體外相關(guān)性?！?br /> 基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”的研發(fā)生產(chǎn)邏輯，企業(yè)做藥學(xué)研究一般會(huì)做到小試和工藝放大的規(guī)模（3萬~5萬粒），在達(dá)到4條溶出曲線一致的情況下進(jìn)行預(yù)BE試驗(yàn)，如果結(jié)果也符合要求，往往意味著體外體內(nèi)相關(guān)性比較好。此后，企業(yè)會(huì)進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)的放大工藝驗(yàn)證（三批、10萬~20萬粒），如果還可以達(dá)到很好的重現(xiàn)性，四條溶出曲線能夠吻合，就可以開始做正式的BE試驗(yàn)。
“工業(yè)企業(yè)對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的最主要訴求就是時(shí)間要快并且少花錢，我們?cè)谔峁┙鉀Q路徑的時(shí)候，基本上都是在自己的生產(chǎn)車間能夠比較好地完成工藝放大情況下再制定方案，尤其是關(guān)鍵參數(shù)方面通常會(huì)研究一個(gè)合適的工藝控制范圍，讓大生產(chǎn)過程中不會(huì)因?yàn)榕坎煌绊戀|(zhì)量?！比~英認(rèn)為，與過去強(qiáng)調(diào)管理控制的定位不同，現(xiàn)在CFDA更趨向科學(xué)審評(píng)的定位，這也符合國(guó)際醫(yī)藥監(jiān)管導(dǎo)向。隨著CFDA出臺(tái)一系列藥品注冊(cè)審評(píng)新政，在仿制藥一致性評(píng)價(jià)層面，BE臨床的重視程度和數(shù)據(jù)質(zhì)量也會(huì)得到改善，這對(duì)整個(gè)制藥業(yè)的藥品質(zhì)量和療效會(huì)是全新的門檻，國(guó)內(nèi)具有技術(shù)優(yōu)勢(shì)和研發(fā)創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)的特色仿制藥企業(yè)必將脫穎而出。