前言

不久前CDE公布了《2016年度藥品審評報(bào)告》，與此同時，CFDA對在中國進(jìn)行的國際多中心臨床試驗(yàn)藥物出臺新政，旨在縮短新藥在境內(nèi)外上市的時間間隔。鑒于對國內(nèi)IND到NDA階段的臨床藥物信息缺乏統(tǒng)計(jì)和分析，本文就關(guān)注了當(dāng)前正在國內(nèi)臨床研發(fā)周期內(nèi)(請注意，不只是局限于某一年)的藥物相關(guān)信息，分別從小分子和生物藥兩個方面對比闡述。

國內(nèi)臨床藥物階段統(tǒng)計(jì)

截至2017年3月底，當(dāng)前國內(nèi)外各大藥企和研究機(jī)構(gòu)在國內(nèi)約有700個藥物正在全國各地進(jìn)行進(jìn)行臨床試驗(yàn)(國內(nèi)CDE已發(fā)臨床批件但還未進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物和一致性評價不參與統(tǒng)計(jì))，其中小分子包括創(chuàng)新化藥、天然產(chǎn)物、改良制劑、新型組合藥物等；生物藥包括單克隆抗體、多肽多糖、疫苗、抗體偶聯(lián)藥物等。當(dāng)前小分子和生物藥臨床各階段的分布如下圖所示(藥物個數(shù)雖然具體，但難免存在偏差，請注意)，臨床一期的小分子和生物藥的研發(fā)比例為常見的3：2，但臨床二期和三期相應(yīng)的比例卻約為1：1，主要原因是國內(nèi)的在研疫苗產(chǎn)品就達(dá)60余個。臨床二期研發(fā)的藥物比三期還少，這也體現(xiàn)出二期研發(fā)失敗率是1-3期中最高的一個階段。

國內(nèi)臨床藥物適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)

新藥研發(fā)的適應(yīng)癥一定程度上也代表著未滿足的臨床需求，雖然CDE年度藥品審評報(bào)告中也會對適應(yīng)癥大類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，但顯然不夠具體，本文對國內(nèi)臨床小分子和生物藥進(jìn)行適應(yīng)癥方面的統(tǒng)計(jì)則屬于細(xì)分領(lǐng)域，如下表所示。
國內(nèi)臨床小分子適應(yīng)癥排在靠前的主要是腫瘤大類、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、非胰島素依賴型糖尿病、乳腺癌等，說明國內(nèi)目前的臨床藥物大多數(shù)是針對癌癥患者的，且國內(nèi)的糖尿病、肝病也是臨床試驗(yàn)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。對比臨床生物藥的適應(yīng)癥，我們發(fā)現(xiàn)小分子比較青睞的適應(yīng)癥有丙型肝炎病毒感染、阿茲海默癥、疼痛等，后兩者是因?yàn)樯锼幍目缒ふ系K，使得生物藥難以在某些疾病領(lǐng)域發(fā)揮作用。
國內(nèi)臨床生物藥的適應(yīng)癥排在靠前的主要是腫瘤大類、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、乙型肝炎病毒感染、非胰島素依賴型糖尿病、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等。比較特別的是，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的生物藥臨床研究比小分子明顯偏多；另外，在血液疾病領(lǐng)域，如非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、嗜中性白血球減少癥等是主要傾向于生物藥的。

國內(nèi)臨床藥物作用機(jī)制(靶點(diǎn))統(tǒng)計(jì)

在作用機(jī)制(靶點(diǎn))方面，近700個國內(nèi)臨床藥物中暫無明確靶點(diǎn)藥物數(shù)達(dá)213個，占比約為30%，其中小分子無明確靶點(diǎn)藥物數(shù)為107，生物藥無明確靶點(diǎn)藥物數(shù)為106。雖然未明確靶點(diǎn)的藥物有許多，但現(xiàn)在靶向藥物的研發(fā)依舊是主流，下表列出了國內(nèi)臨床藥物已有明確靶點(diǎn)的主要作用機(jī)制，整體而言，小分子靶向藥的數(shù)量要多于生物藥。
國內(nèi)臨床小分子的靶點(diǎn)主要是Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Receptor、Dipeptidyl peptidase IV (DPP-4)、HCV NS5A/NS3等，這也與前文所述的適應(yīng)癥相對應(yīng)，即癌癥、糖尿病、肝病。另外抗生素的研發(fā)主要針對Beta lactamase和DNA gyrase，也是化學(xué)小分子的一大特色。除了7個Calcium channel inhibitor在國內(nèi)臨床針對心腦血管領(lǐng)域外，其他主要靶點(diǎn)均為癌癥/腫瘤領(lǐng)域，如EGFR，Kit，F(xiàn)GF，Erbb2，F(xiàn)lt3，PDGF，ALK等。
國內(nèi)臨床生物藥的主要作用靶點(diǎn)包括Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)，Tumor necrosis factor (TNF)，Receptor tyrosine-protein kinase Erbb2 (or Her2)，Insulin，Insulin Receptor，Granulocyte-colony stimulating factor (GCSF)，GCSF Receptor等，其適應(yīng)癥也主要針對腫瘤和糖尿病，除了Erbb2，其余與國內(nèi)臨床小分子的主要作用機(jī)制有很大不同(從結(jié)構(gòu)生物學(xué)角度分析，靶點(diǎn)蛋白表面和結(jié)合位點(diǎn)的特征也使其技術(shù)類型偏向生物藥)，其中腫瘤免疫療法(如Programmed cell death protein 1 (PD-1) inhibitor，CAR-T CD20/CD19等)在國內(nèi)臨床也較盛行。

國內(nèi)臨床藥物企業(yè)統(tǒng)計(jì)

近700個國內(nèi)臨床藥物涉及的國內(nèi)外藥企超過200家，其中國內(nèi)主要藥企在小分子和生物藥的臨床研究情況如下表3和表4所示。

在臨床小分子方面，國內(nèi)的恒瑞醫(yī)藥可謂一家獨(dú)大，擁有眾多創(chuàng)新小分子在臨床1、2、3期研究，正大天晴和江蘇豪森則緊隨其后，其中正大天晴的Anlotinib(安羅替尼)最近已向CDE申報(bào)生產(chǎn)。和記黃埔、綠葉制藥、深圳微芯等有相應(yīng)的產(chǎn)品正處于臨床三期，百濟(jì)神州、廣東東陽光、亞盛醫(yī)藥等也均具備各自領(lǐng)域的優(yōu)勢產(chǎn)品。

與臨床小分子相比，臨床生物藥則缺乏研發(fā)產(chǎn)品數(shù)絕對突出的國內(nèi)藥企，如下表4所示，西比曼生物、三生制藥、信達(dá)生物均擁有自己研發(fā)的產(chǎn)品，齊魯制藥、江蘇恒瑞、江蘇豪森等最近幾年也加大對生物藥研發(fā)的投入，形成小分子和生物藥的雙重研發(fā)戰(zhàn)略。下表也體現(xiàn)出多數(shù)藥企專注于生物類似藥(Biosimilar /Biobetter)的研發(fā)，這可歸因于未來幾年大量重磅生物藥的專利保護(hù)即將到期，生物類似藥將有機(jī)會搶占其中一部分醫(yī)藥市場份額。

結(jié)語

新藥研發(fā)不僅在于新，更重要的是其未滿足的臨床需求。最新出臺的醫(yī)保藥品目錄中，許多國內(nèi)創(chuàng)新藥紛紛進(jìn)入醫(yī)保，包括其余正在談判的國內(nèi)創(chuàng)新藥，這對目前尚處于國內(nèi)臨床的新藥研發(fā)是一大利好。過去十多年來國內(nèi)上市的創(chuàng)新藥物也就10余個，最近幾年國內(nèi)企業(yè)對創(chuàng)新藥研發(fā)不斷加大投入，有望在新藥研發(fā)數(shù)量和質(zhì)量再上一個臺階，也真心希望在以后的全球各大重磅藥物預(yù)測榜單中，能見到國內(nèi)企業(yè)及其產(chǎn)品的身影！