當(dāng)今，在這四海八荒“大眾創(chuàng)業(yè)、萬(wàn)眾創(chuàng)新”的大勢(shì)之下，藥品行業(yè)似乎也正在融入這盛世當(dāng)中。然而，雖仿制藥的研發(fā)似進(jìn)入其發(fā)展規(guī)律中的“天劫”，但這并不意味著創(chuàng)新藥物將被那傳說(shuō)中的72只五彩鳥(niǎo)縈繞而起，畢竟“firstinclass”的產(chǎn)品需要一點(diǎn)一滴的歷經(jīng)各種“劫難”而生。不過(guò)，借此洪澤，深耕于創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)，打下更為牢固的基礎(chǔ)，相信還是極好的事情。今天，在下斗膽在此淺談一下，創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，關(guān)于“前藥”的些許思路。

前藥的由來(lái)及基本特征

前藥(prodrug)，一詞最早由AdrienAlbert于1958年提出，當(dāng)時(shí)是用來(lái)描述某個(gè)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后可產(chǎn)生具有藥理作用的化合物所引用的概念。一直以來(lái)，前藥被定義為本身無(wú)活性，但可轉(zhuǎn)化成一個(gè)或多個(gè)活性代謝產(chǎn)物的化合物。直到后來(lái)，Rautio等又進(jìn)一步完善了前藥的定義，即：在體內(nèi)經(jīng)過(guò)酶或化學(xué)作用釋放出可達(dá)到預(yù)期藥理活性的母體藥物分子的可逆性衍生物。這里需強(qiáng)調(diào)的是，前藥沒(méi)有活性或活性較母體藥物小得多。前藥設(shè)計(jì)在克服藥物用藥障礙、增強(qiáng)化學(xué)及代謝穩(wěn)定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部給藥的吸收度、增強(qiáng)血腦屏障滲透性、延長(zhǎng)作用時(shí)間、提高生物利用度，以及減輕不良反應(yīng)等應(yīng)用中，已經(jīng)成為一種被廣泛接受的有效策略。

設(shè)計(jì)前藥分子時(shí)，應(yīng)考慮什么？

一旦選擇前藥作為研究方向，接下來(lái)將面臨其設(shè)計(jì)及開(kāi)發(fā)等一系列具體問(wèn)題的挑戰(zhàn)。理論上，在設(shè)計(jì)一個(gè)合理的前藥分子時(shí)，一定要清楚前藥可能會(huì)改變藥物原來(lái)的組織分布、功效和毒性。設(shè)計(jì)前藥分子結(jié)構(gòu)時(shí)，對(duì)于母體藥物，哪些官能團(tuán)可以被有效修飾？對(duì)于修飾基團(tuán)，引入的修飾基團(tuán)又是否安全？在體內(nèi)能否被快速清除？病情、用藥劑量及療程情況到底怎樣？對(duì)于原藥和前藥，它們的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動(dòng)力學(xué)信息和特征到底是怎樣的？對(duì)于分解副產(chǎn)物，它們是否會(huì)影響原藥化學(xué)和物理學(xué)方面的穩(wěn)定性？是否還會(huì)生成新的分解副產(chǎn)物？等等等等……都需要藥學(xué)工作者去一一了解以及攻克！
通常，簡(jiǎn)單的前藥設(shè)計(jì)，母體藥物分子中的各種官能團(tuán)均有可能成為被修飾的對(duì)象。例如，含有羧基和羥基的化合物可修飾為酯類(lèi)(如羧酸酯和磷酸酯等)前藥；含氮化合物可修飾為酰胺、亞胺、N-Man-nich堿、N-酰氧烷基衍生物、Schiff堿、肟和烯胺酮等前藥；含羰基化合物可修飾為Schiff堿、肟、唑烷、噻唑烷和烯醇酯；等等等等……當(dāng)然，這需要建立在清晰的藥物代謝信息的基礎(chǔ)之上。

前藥設(shè)計(jì)思路對(duì)“不良”藥物有何改善？

首先，是改善藥物的水溶性。水溶性差是限制藥物口服吸收的重要原因，也是藥劑學(xué)者經(jīng)常面對(duì)的挑戰(zhàn)。藥物經(jīng)過(guò)修飾形成前藥后一般具有帶電基團(tuán)(如酯類(lèi)前藥中的磷酸酯、單琥珀酸酯、氨基酸酯及二甲氨基乙酸酯等)或親水基團(tuán)(聚乙烯-乙二醇共聚物及PEG等)。需要注意的是在增加前藥水溶性時(shí)需要協(xié)同考慮前藥的脂溶性，脂溶性太差的前藥不能提高口服吸收。在這里，強(qiáng)調(diào)下幾種載體。磷酸酯類(lèi)載體通常具有良好的溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性外以及適用于靜脈注射與口服給藥；而氨基酸或多肽類(lèi)前藥載體在此基礎(chǔ)上，還可廣泛用于各種胺類(lèi)和醇類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)修飾且口服生物利用度較高；另外，糖苷類(lèi)載體除了能提高藥物水溶性外，有些糖苷能起到一定的靶向作用。
其次，是改善藥物的脂溶性。低水溶性是藥物生物利用度低的原因之一，但是高水溶性而脂溶性很低也影響其成藥性。藥物經(jīng)口服進(jìn)入胃腸道后需要通過(guò)小腸黏膜才能進(jìn)入人體循環(huán)，只有具有一定的脂溶性才能被吸收。脂溶性對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物尤其重要，藥物只有通過(guò)人體血腦屏障并達(dá)到一定的濃度才能發(fā)揮作用，脂溶性與滲透性是關(guān)鍵參數(shù)。通過(guò)增加藥物脂溶性、提高滲透性，以及改善脂水分配系數(shù)而提高小腸的被動(dòng)吸收與血腦屏障穿透率是最常用的前藥設(shè)計(jì)策略之一。
再次，是改善肝臟與小腸的代謝。肝臟和小腸的首過(guò)作用是藥物口服吸收的重要生理屏障，通過(guò)改變藥物代謝的途徑來(lái)減緩代謝，能顯著改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，其主要方法是將容易被代謝的基團(tuán)通過(guò)適當(dāng)?shù)男揎椉右员Ｗo(hù)。這類(lèi)前藥，雖仍可以被血液、肝臟、肺及其他組織中的乙酰膽堿酯酶降解，但卻明顯延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間。
最后，是改善藥物的靶向性。前藥是母藥分子不活潑的衍生物，在體內(nèi)能自發(fā)的或通過(guò)某些酶降解釋放出有活性的母藥。因此，能通過(guò)改變靶器官的pH值和某些酶的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)母藥的定位釋放。如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸-水楊酸前藥在胃腸道上部被吸收，并進(jìn)入體循環(huán)；但谷氨酸-水楊酸前藥因?yàn)檩d體氨基酸的親水性較好，因此，通過(guò)膜的量減少，在胃腸道上部很少被吸收，是一個(gè)較好的結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)(口服結(jié)腸靶向是前藥靶向釋藥系統(tǒng)中的主要應(yīng)用)。

再簡(jiǎn)單聊聊前藥的“藥代動(dòng)力學(xué)”！

前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性成分的速度和程度是其發(fā)揮藥效作用的關(guān)鍵。對(duì)于不同類(lèi)別的前藥，首先必須進(jìn)行二個(gè)方面的研究。一是前藥的穩(wěn)定性研究，包括前藥的化學(xué)穩(wěn)定性和代謝穩(wěn)定性研究?jī)刹糠?。前藥的化學(xué)穩(wěn)定性研究即考察前藥在不同pH值緩沖液(如人工腸液或胃液)中的穩(wěn)定性；而前藥的代謝穩(wěn)定性研究即為前藥轉(zhuǎn)化為原藥的研究，包括轉(zhuǎn)化過(guò)程中涉及的代謝酶及轉(zhuǎn)化速率研究。例如許多前藥是經(jīng)由血漿或組織中的酯酶如堿性磷酸酯酶、羧酸酯酶等水解為原藥后發(fā)揮作用，因而對(duì)前藥在不同種屬間血漿和組織中穩(wěn)定性的考證成為研究這類(lèi)前藥代謝性質(zhì)的一個(gè)重要方面。
一般來(lái)說(shuō)磷酸酯類(lèi)前藥穩(wěn)定性較好，在體內(nèi)經(jīng)由肝腸中的磷酸酯酶水解后迅速轉(zhuǎn)化為原藥，并且磷酸酯類(lèi)前藥在不同的臨床前物種間的水解速率近似；而對(duì)于經(jīng)由羧酸酯酶水解的前藥，由于羧酸酯酶在嚙齒類(lèi)動(dòng)物血漿中含量較高，因而此類(lèi)前藥在不同種屬間會(huì)表現(xiàn)出明顯的水解速率差異。由于種屬差異的存在，前藥在不同種屬體內(nèi)的轉(zhuǎn)化速率可能存在很大的差別，而臨床前藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果可能不能反映人體的藥代動(dòng)力學(xué)特性，因此采用體外模型進(jìn)行前藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)特性預(yù)測(cè)至關(guān)重要。
二是對(duì)于不同給藥方式的前藥，應(yīng)在臨床前整體動(dòng)物試驗(yàn)水平上盡可能同時(shí)進(jìn)行血管內(nèi)給予原藥的試驗(yàn)，提供前藥給藥后體內(nèi)原藥的絕對(duì)生物利用度；并且為了證明前藥的藥效、藥劑或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)確實(shí)優(yōu)于原藥，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上應(yīng)盡可能提供原藥對(duì)照組的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即給出與前藥等摩爾劑量的原藥給藥后原藥在體內(nèi)的吸收和排泄情況，與前藥給藥后原藥在體內(nèi)的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較。

小結(jié)

在新藥的創(chuàng)制過(guò)程中，藥學(xué)工作者將面臨諸多方面的挑戰(zhàn)，而是否選擇前藥來(lái)作為開(kāi)發(fā)方向，這就是一個(gè)挑戰(zhàn)。前藥策略雖能改善藥理活性化合物的物理化學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，以及增加藥物研發(fā)的可靠性和有效性等等，但由于前藥的研究涉及到不同于“正常”藥物諸如合成、藥效、藥代及毒理等方面的研發(fā)過(guò)程，故而必須慎重選擇。不過(guò)，前藥也正是憑借其優(yōu)于原藥的溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性、口服吸收性、代謝緩慢、腦部滲透適當(dāng)、較小的副作用/毒性等特點(diǎn)，也越來(lái)越受到制藥公司和科研機(jī)構(gòu)的青睞。其實(shí)，不論哪種類(lèi)型藥物的開(kāi)發(fā)，只要能尋找到那安全、有效、質(zhì)量可控的創(chuàng)新藥物，便都是極好的事情，正所謂“三月春盛，煙煙霞霞，灼灼桃花雖有十里，但一朵放入掌心，足矣”。

參考文獻(xiàn)：
1. Tomi J，Jarkko R，Mar M，et al.  Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs [J]. Wiley，2005.
2. Kristiina MH, Jukka L, Jouko V，et al. In vitro?and?in vivo?evaluation of a sulfenamide prodrug of basic metformin [J].JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES，2012.
3. Paul WE，Rahul K，Jeffrey G，et al. Prodrugs:Strategic Deployment，Metabolic Considerations，and Chemical Design Principles [J].BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUGDISCOVERY，2010.
4. Han VW，Bernard T. Prodrugs[B]. DRUG BIOAVAILABILITY: ESTIMATION OF SOLUBILITY，PERMEABILITY，ABSORPTION AND BIOAVAILABILITY，2009.
5. Testa B，Mayer JM. Introduction: Metabolic Hydrolysis and Prodrug Design[J]. Verlag Helvetica Chimica Acta，2006.
6. 朱胤慈，孫建國(guó)，彭英，等. 前藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012.
7. 操鋒，平其能，陳軍.口服前藥研究:機(jī)遇與挑戰(zhàn)[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008.