仿制藥開發(fā)中參比制劑占據(jù)重要的作用,無論是原料藥、仿制制劑的開發(fā)還是一致性評價,均離不開對參比制劑的深度解讀。磨刀不誤砍柴工,在立項階段對參比制劑產(chǎn)品進行充分調(diào)研,正確把握參比制劑內(nèi)在品質(zhì),認識到風(fēng)險難點,才能更客觀、更理性地評價該項目,保證立項后項目研發(fā)的成功率。

對于參比制劑的研究通常用的流程是:首先要選擇參比制劑,充分深入調(diào)研其各個方面的資料,弄清楚研究標準和思路,隨后根據(jù)研究需求獲取多批號參比制劑、檢測關(guān)鍵指標,全面掌握原研制劑固有屬性。

參比制劑質(zhì)量標準的收集(或類似結(jié)構(gòu)化合物質(zhì)量標準收集),一般的收集路徑:各國藥典(USP/EP/BP/JP)原料藥及制劑專論、EP數(shù)據(jù)庫、專利、文獻數(shù)據(jù)庫、FDA藥品說明書、原料藥DMF(DMF\EDQM\CEP。

參比制劑說明書可以從官方公布的網(wǎng)站或原研公司與官方書面溝通信息(如與FDA往來信)等方面獲得。拿到說明書后,我們可以從說明書中可以得到許多有利于仿制藥工藝開發(fā)的信息,比如:

1、原料藥信息:

1.1化合物的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、
1.2其他可能獲得信息,包括:體內(nèi)活性物質(zhì)API(前體藥物、堿基、酸根)、參比制劑API的雜質(zhì)譜、溶解度、水合物、粒徑等。

2、用法與用量

2.1最大日計量,以此可以初步確認雜質(zhì)譜鑒定閾值;
2.2初步明確是否需要進行與用藥器具相容性研究、是否需進行開啟穩(wěn)定性研究、是否需要進行配伍穩(wěn)定性研究、其他必要的研究(如混懸液的再分散性研究、有刻痕片劑半片含量均勻度等)
2.3參比制劑理化性質(zhì)
2.3.1 固體制劑
獲知固體制劑的外觀性狀、規(guī)格或標示量、平均片重、內(nèi)容物、容器大小等、刻痕、包衣、外形尺寸(長度、寬度、體積等)、硬度、干燥劑等。
2.3.2液體制劑
主要確認其外觀性狀、顏色、裝量、密度、黏度、容器大小等
2.3.3體內(nèi)藥動力學(xué)參數(shù)
可獲知信息包括體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)、溶出方法、臨床研究中的BE信息和藥物相互作用、代謝途徑等。特別是BCS分類信息,這有助于我們的體外溶出曲線研究,提高BE研究的效率。

2.4.貯藏條件和有效期

根據(jù)說明書中提到的貯藏條件和有效期,我們可以推斷出該參比制劑的穩(wěn)定性預(yù)期,從而進行影響因素試驗設(shè)計、有利于加速和長期穩(wěn)定性考察條件及時間點設(shè)計,也可以提前確認出是否需要特殊留樣設(shè)備和試驗設(shè)備,明確生產(chǎn)基地貯藏條件是否符合要求,提前決定是否因該為此項目重新建設(shè)貯藏基地,以免發(fā)生后期評估放棄的悲劇。
2.5.說明書版本號及執(zhí)行日期
根據(jù)這 我們可以調(diào)研原研公司對該產(chǎn)品說明書的變化原因。
2.6.執(zhí)行標準
2.7.生產(chǎn)企業(yè)信息
另:參比制劑的購買,對于對比研究時,首選原研廠家,或美國橙皮書、日本橙皮書公布的廠家,同劑型同規(guī)格不同時間段生產(chǎn)的(效期內(nèi)前中后)至少需要3批樣品。而對于檢查項限度設(shè)置用時,至少2個批次,最好半年內(nèi)到效期的產(chǎn)品。購買的參比制劑在核對無誤后應(yīng)建立臺帳,按規(guī)定保管好,同時保管好發(fā)票或購買憑證(提供各批次用量,質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、包材研究、安全性研究等)、拍照留檔,按照用途發(fā)放。