近日了解到，復星醫(yī)藥旗下合資公司復星凱特正在全面推進KitePharma獲FDA批準的第一個CAR-T產(chǎn)品KTE-C19（商品名為Yescarta）的技術轉(zhuǎn)移、制備驗證等工作。公司已遵循國家GMP標準，按照Kite Pharma生產(chǎn)工藝設計理念，建成了先進的細胞制備的超潔凈實驗室。該實驗室具備規(guī)模化生產(chǎn)能力，每年可實現(xiàn)500人份的產(chǎn)能。
作為腫瘤免疫治療的手段之一，CAR-T療法已經(jīng)在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果，目前FDA已批準2款CAR-T細胞治療產(chǎn)品，有機構估算國內(nèi)相關市場空間達上百億元。
截至12月3日，我國登記在ClinicalTrials.gov上的CAR-T臨床試驗數(shù)量已經(jīng)多達148個，僅次于美國的152個。
盡管CAR-T療法開發(fā)在國內(nèi)如火如荼，涌現(xiàn)了一大批創(chuàng)業(yè)企業(yè)，甚至吸引了不少其他非醫(yī)藥行業(yè)的企業(yè)投資布局，但以藥品監(jiān)管以及與ICH國際標準接軌的趨勢來看，未來CAR-T細胞治療產(chǎn)品在國內(nèi)真正實現(xiàn)商業(yè)化對企業(yè)提出了更高的要求。

焦點1：
“活細胞”藥物監(jiān)管有三大難點，應如何監(jiān)管、如何申報？

CAR-T是一種極為個性化的治療，從患者的供血中分離T細胞，運用基因工程技術在體外給T細胞加入一個嵌合抗原受體基因，使其可以特異性識別和殺傷癌細胞，在體外擴增后再次注入患者體內(nèi)，達到清除癌細胞的效果。
作為“活細胞”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大區(qū)別，這也為監(jiān)管帶來了不小挑戰(zhàn)，目前全球各國監(jiān)管機構多下設特定部門以藥品的標準進行審評和管控。今年FDA還計劃建立CAR-T標準化數(shù)據(jù)庫來進行多樣本、標準化的分析，從而更好地對CAR-T療法臨床試驗和新藥申請做出評估和建議。
一位來自中國食品藥品檢定研究院的專家表示，從藥學評價角度看，CAR-T療法作為藥品監(jiān)管主要存在三大難點：第一，患者細胞制備出來如何確定用量、分批以及留樣？第二，蛋白、疫苗等生物制品都有生物活性，這種生物活性與臨床適應癥相關，CAR-T療法使用的“活細胞”在活性、制備工藝、檢測標準等方面都存在特殊之處；第三，細胞制備過程中要用到病毒，比如慢病毒載體，如何保證細胞制品在制備過程中不被污染？
2016年12月，CDE發(fā)布了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（修訂稿）》，鼓勵細胞治療產(chǎn)品作為藥品進行研發(fā)注冊，細胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化路徑逐漸清晰。有知情人士透露，該指導原則的正式稿有望于近期公布，未來也不排除針對不同類型的細胞治療產(chǎn)品出臺具體的技術指導文件。
“在免疫細胞治療方面，中國以非?？斓乃俣雀M了這類創(chuàng)新療法的世界步伐。我們非常有希望在研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化領域縮小差距，甚至達到世界領先水平。我認為，這也是國內(nèi)免疫治療發(fā)展的重要動力之一?！睆托莿P特CEO王立群博士表示，復星凱特會將開發(fā)腫瘤免疫細胞治療作為一項長久事業(yè)，公司堅定不移地將Yescarta等免疫細胞治療產(chǎn)品以藥品路徑去申報，使其在中國轉(zhuǎn)化落地和產(chǎn)業(yè)化。
今年10月18日，Yescarta正式獲得美國FDA的批準，這是美國FDA批準的首款針對特定類型的大B細胞淋巴瘤的CAR-T療法，該產(chǎn)品也是第一款申報EMA(歐盟藥品管理局)上市申請的CAR-T藥物，主要用于治療曾至少接受過2種或以上其他治療方案后無效或復發(fā)的特定類型大B細胞淋巴瘤成人患者。在Kite Pharma的注冊臨床試驗中，51%的難治復發(fā)患者得到完全緩解，即腫瘤細胞全部被清除。
鑒于CFDA加入ICH逐步接軌國際標準，KitePharma積累的臨床有效性、安全性數(shù)據(jù)或被有條件接受，Yescarta有望成為第一個在中國實現(xiàn)轉(zhuǎn)化落地獲批的細胞治療產(chǎn)品，并促進國內(nèi)CAR-T細胞治療的規(guī)范化和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

焦點2： 
過于關注臨床試驗結果，忽視質(zhì)控等關鍵的產(chǎn)業(yè)化步驟

據(jù)公開報道，在開展CAR-T療法臨床試驗過程中，Juno的JCAR015、KitePharma的KTE-C19，以及致力于開發(fā)通用型CAR-T療法的Cellectis的UCART123都分別出現(xiàn)過患者在治療過程中死亡的事件。
不同的是，Juno最終放棄JCAR015，掉出CAR-T療法國際第一梯隊；KitePharma確認患者死亡原因與KTE-C19無關后順利完成臨床試驗，成為全球第二款獲批的CAR-T療法；Cellectis被暫停臨床試驗，在與FDA充分溝通重新設計方案后得以繼續(xù)開展臨床試驗。
“接受CAR-T治療的患者往往是不治之癥，我們很多時候不清楚出現(xiàn)安全性事件到底是患者疾病本身造成的還是CAR-T治療造成的。”方恩醫(yī)藥董事長張丹表示，針對這些安全性事件，目前國內(nèi)普遍缺乏第三方機構評估，也沒有獨立的委員會作證。眼下CFDA與ICH標準接軌最大的挑戰(zhàn)就在于安全性評價，雙方無論是處理系統(tǒng)、匯報的定義、編碼以及數(shù)據(jù)庫結構都不一致，這也直接反映到了CRA-T臨床試驗的質(zhì)量上。
由于過去企業(yè)按照第三類醫(yī)療技術開展CAR-T臨床試驗門檻較低，很多醫(yī)院也不具備制備標準化細胞的條件，研究質(zhì)量參差不齊，其中絕大部分很難滿足現(xiàn)在最新的藥品研發(fā)、生產(chǎn)標準。
張丹指出，以藥品標準作為評價尺度，目前國內(nèi)開展的CAR-T臨床試驗不規(guī)范性主要體現(xiàn)在劑量不明確以及缺乏安全性事件的收集處理兩個方面。他認為企業(yè)如果要按照藥品路徑申報CAR-T療法，未來還需要進一步規(guī)劃如何參照藥品臨床試驗入排標準重新篩選受試人群，界定安全性事件上報標準，制定一套完整的風險管理計劃及時處理細胞因子風暴、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等副作用。
記者在CAR-T細胞治療科學研討會上了解到，現(xiàn)在大部分涉足CAR-T領域的企業(yè)過于關注臨床試驗結果，比如有效性達到多少，治愈多少例患者，但真正在如何制備CAR-T細胞，質(zhì)量控制等關鍵的產(chǎn)業(yè)化步驟上卻幾乎是一片空白。
一位從事藥品安全性評價的專家強調(diào)，藥學部分是CAR-T療法臨床評價的重點，企業(yè)如果以產(chǎn)品上市為目的就必須嚴格按照藥品標準詳細說明細胞制備的整個過程，保持各個環(huán)節(jié)生產(chǎn)工藝的一致性，確保數(shù)據(jù)合規(guī)可靠可溯源?！拔艺J為如果在操作過程中控制并實現(xiàn)設計的目標，加上臨床前動物實驗評價等，有效性、安全性實際上是能夠得到一定保障的?！?br /> “不管是臨床前數(shù)據(jù)還是臨床數(shù)據(jù)，審評審批最關注的環(huán)節(jié)之一就是CMC、生產(chǎn)制備，但也往往為企業(yè)所忽視。”據(jù)王立群介紹，Kite Pharma在申報上市時投入了大量精力在工藝流程開發(fā)和優(yōu)化上，包括可靠性、重復性、質(zhì)量參數(shù)以及降低成本方面，復星凱特在技術轉(zhuǎn)移落地的過程中也非常重視與Kite Pharma產(chǎn)品實現(xiàn)統(tǒng)一的高標準、高質(zhì)量，目前公司僅生產(chǎn)質(zhì)控方面的員工就占到了近一半。