序言

“挑戰(zhàn)專利不是技術(shù)問題，也不是法律問題，它是一種商業(yè)策略”。

由于制藥行業(yè)的“專利翹尾價值”，即專利藥一般在專利到期前達(dá)到銷售峰值，仿制藥公司的專利挑戰(zhàn)顯得商業(yè)價值極大。不管是TEVA還是Mylan，無不是通過專利挑戰(zhàn)而聲名鵲起，迅速發(fā)展壯大，奠定自己在仿制藥江湖的老大地位。專利挑戰(zhàn)是任何一家有野心的仿制藥公司不可回避的一個商業(yè)選擇。

仿制藥專利挑戰(zhàn)背景

1984年《藥品價格競爭和專利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)和2003年頒布的《醫(yī)療現(xiàn)代化法》(Medicare Modernization Act，MMA)，為仿制藥申請?zhí)峁┝吮憬莸穆窂?，?05(j)：申請包含信息證明擬申報藥物與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。
 
505(j)被稱為簡略新藥申請(ANDA)，即所謂的仿制藥申請，又稱“拷貝型”仿制藥。Hatch-Waxman法案規(guī)格，仿制藥公司在提交ANDA申請時，需遞交針對RLD在橙皮書上公開登記專利的四種申明之一：
Ⅰ：該新藥在橙皮書中無相關(guān)專利登記信息；
Ⅱ：該新藥在橙皮書中相關(guān)藥物的專利已經(jīng)過期；
Ⅲ：在橙皮書中相關(guān)藥物的專利過期前，不要求FDA批準(zhǔn)該仿制藥；
Ⅳ：橙皮書中相關(guān)藥物的專利是無效的，或仿制藥的生產(chǎn)、使用、銷售不侵犯專利藥的專利。
 
其中，對于第Ⅳ聲明，即仿制藥公司對原研藥品相關(guān)專利提出挑戰(zhàn)。本文將通過美國仿制藥公司典型的專利挑戰(zhàn)案例，為國內(nèi)仿制藥公司進(jìn)行專利挑戰(zhàn)提供借鑒。

橙皮書中RLD的專利全景圖

FDA橙皮書規(guī)定了RLD登記的專利范圍，具體如下表所示：

聯(lián)邦條例314.53規(guī)定，新藥的專利聲明信息根據(jù)FDA3542a表與NDA申請同時遞交；對于NDA批準(zhǔn)后被授權(quán)的專利，申請持有人需在30天內(nèi)通過FDA3542表向FDA進(jìn)行專利備案。所有通過FDA3542表提交的專利將在FDA橙皮書中相關(guān)新藥資料中予以公開出版。表FDA3542明確規(guī)定了不可列入橙皮書的專利情況，主要包括：

通過分析FDA橙皮書允許登記新藥專利范圍的限定，F(xiàn)DA橙皮書上登記的專利主要與NDA申報的新藥密切相關(guān)；不論是活性成分專利還是制劑、用途專利均需要得到NDA申報相關(guān)資料數(shù)據(jù)的支持，否則橙皮書中將不予收錄。

仿制藥公司的專利挑戰(zhàn)典型路徑

根據(jù)Hatch-Waxman法案，仿制藥公司在提交ANDA申請時，僅需對RLD在橙皮書上公開的專利進(jìn)行聲明；仿制藥公司進(jìn)行專利挑戰(zhàn)時，也僅需對橙皮書上公開的專利進(jìn)行挑戰(zhàn)，挑戰(zhàn)成功即可獲批上市并同時獲得首仿的180天市場獨(dú)占。
 
根據(jù)仿制藥專利挑戰(zhàn)即第Ⅳ聲明的定義，仿制藥公司的專利挑戰(zhàn)主要包括兩大策略：1)RLD在橙皮書中登記的相關(guān)專利無效；2)仿制藥不侵犯RLD在橙皮書中登記的相關(guān)專利。針對橙皮書上不同類型的專利，挑戰(zhàn)策略如下表所示：

Hatch-Waxman法案規(guī)定，通過505(j)途徑申請(ANDA)的仿制藥應(yīng)與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。由于藥品的活性成分基本無法規(guī)避，所以針對基本專利一般通過專利無效進(jìn)行挑戰(zhàn)；而對于制劑等外圍專利的挑戰(zhàn)，主要通過不侵權(quán)和無效相結(jié)合進(jìn)行專利挑戰(zhàn)。Grabowski統(tǒng)計(jì)了1994年到2006年高價值專利藥的訴訟，并且按照專利分類對訴訟結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)：

由于化合物專利為強(qiáng)專利，挑戰(zhàn)難度較大，可選擇化合物專利到期后挑戰(zhàn)其他重要的外圍專利，從而獲得首仿權(quán)是大多數(shù)仿制藥廠商的重要策略。接下來將分別介紹不同專利類型的挑戰(zhàn)案例。

藥品活性成分的專利挑戰(zhàn)

針對橙皮書上登記的藥品活性成分專利主要采取專利挑戰(zhàn)策略一，即專利無效。美國的專利無效是一個復(fù)雜的制度，主要包括行政途徑和司法途徑。行政途徑指的是通過向USPTO提出單方面再審、雙方重審和授權(quán)后重審。司法途徑指的是向法院提出訴訟并由法院進(jìn)行判定的方式，主要手段包括：1)提起專利權(quán)確認(rèn)訴訟；2)侵權(quán)中反訴無效；3)侵權(quán)中提起專利權(quán)抗辯。兩種途徑各有優(yōu)勢，在實(shí)際應(yīng)用中，兩種途徑交叉使用以增加獲勝概率。
 
案例：
背景知識
利奈唑胺( linezolid，商品名：Zyvox)是用于治療革蘭陽性菌感染的藥物，F(xiàn)DA于2000年4月18日批準(zhǔn)其上市，2014年全球銷售額高達(dá)14億美元。原研法瑪西亞普強(qiáng)公司(后被輝瑞收購)申請利奈唑胺相關(guān)專利30余項(xiàng)，請求保護(hù)的主題涉及化合物、制劑、適應(yīng)證、聯(lián)合用藥和制備方法等。橙皮書中共登記了化合物、制劑和晶型3項(xiàng)重要專利。

專利挑戰(zhàn)
原告：輝瑞(原研公司)
被告：TEVA(仿制藥公司)
 
2009年12月，梯瓦向美國FDA提出200mg/100mL利奈唑胺注射劑的ANDA 申請。在提交專利聲明時，梯瓦公司提出對化合物專利US5688792(下稱792專利)專利無效、不可實(shí)施及仿制藥申請并不侵犯792專利。通過文獻(xiàn)調(diào)查，792專利為在先專利申請(WO9323384)的改進(jìn)創(chuàng)新成果，無論是基于化合物的顯而易見性，還是預(yù)料不到的技術(shù)效果，均存在較大的質(zhì)疑空間，為挑戰(zhàn)792專利的專利權(quán)穩(wěn)定性提供了機(jī)會。2012年5月29日，輝瑞與梯瓦就侵權(quán)之爭達(dá)成和解協(xié)議：輝瑞對梯瓦的利奈唑胺發(fā)放許可，梯瓦承認(rèn)792專利的有效性。FDA在30個月后批準(zhǔn)了梯瓦的利奈唑胺注射制劑，輝瑞將792專利部分許可給了梯瓦，但僅限于該化合物專利的注射制劑用途，而不允許延及固體片劑，即在專利到期前36個月額外給予梯瓦利胺唑胺注射液仿制藥的美國銷售權(quán)。

藥品產(chǎn)品的專利挑戰(zhàn)

藥品產(chǎn)品專利屬于外圍專利，其保護(hù)強(qiáng)度較化合物專利低，容易被仿制藥公司繞開或無效。仿制藥公司在ANDA申請時，常采用專利挑戰(zhàn)策略二，即專利不侵犯。在專利侵權(quán)判定中，等同原則是一項(xiàng)重要原則。作為被告的仿制藥企業(yè)，經(jīng)常需要對原研公司所提出的侵權(quán)行為進(jìn)行抗辯。仿制藥公司可以通過以下四種準(zhǔn)則對侵權(quán)訴訟進(jìn)行抗辯：①全部技術(shù)特征準(zhǔn)則；②現(xiàn)有技術(shù)的限定準(zhǔn)則；③禁止反悔準(zhǔn)則；④公共貢獻(xiàn)準(zhǔn)則。
 
案例：
背景知識
莫西普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，原研公司為華納蘭伯特，后獨(dú)家許可給Schwarz公司。鹽酸莫西普利(MH)是莫西普利的鹽酸鹽，是Schwarz的品牌藥Univasc中的活性成分。橙皮書中登記了1 項(xiàng)組合物專利。

專利4743450(下稱450)名稱為“穩(wěn)定的組合物”，于1988年5月10日公告授權(quán)。該專利涉及的藥物組合物包括：ACE抑制劑鹽酸莫西普利和阻止其降解的穩(wěn)定劑。沒有穩(wěn)定劑，鹽酸莫西普利會經(jīng)環(huán)合而降解、因氧化而變色以及水解。專利450提供了一種“使用一種堿金屬或堿土金屬碳酸鹽來抑制環(huán)合反應(yīng)和變色”組合物的方法。<