首仿藥的概念，最早來自美國，起源于1984年9月24日頒布的藥品價格競爭與專利期補償法案（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，又稱Hatch-Waxman法案）。

該法案規(guī)定，在“專利無效或者批準(zhǔn)正在申請的藥物不會侵犯專利”的情況下，第一個向美國食品藥品管理局（FDA）遞交簡化新藥申請（Abbreviated New Drugapplication，簡稱ANDA）的申請者將擁有180天的市場獨占期。在這180天內(nèi)，仿制藥企業(yè)可以快速收回投資，并在市場被其他仿制藥充斥之前確立其地位。因此，自Hatch-Waxman法案頒布以后，越來越多的國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)加入了首仿藥的爭奪戰(zhàn)中。

中國作為仿制藥大國，近年來也開始關(guān)注美國首仿藥，許多醫(yī)藥名企在推進醫(yī)藥國際化的進程中，都已經(jīng)紛紛開始研發(fā)和申報美國首仿藥。

一方面，隨著中國藥企技術(shù)創(chuàng)新水平的提高和高端人才的引進，中國生產(chǎn)的仿制藥已經(jīng)可以達到歐美制藥標(biāo)準(zhǔn)，這無疑給開發(fā)美國首仿藥提供了一個良好的基礎(chǔ)。另外一方面，國內(nèi)藥企擁有多年的原料藥生產(chǎn)和出口經(jīng)驗，因此從技術(shù)層面上講，中國已經(jīng)具備申報美國首仿藥的基礎(chǔ)和能力。

除了技術(shù)平臺，國內(nèi)知名藥企還配備了較為完備的法律法規(guī)平臺、藥品國際注冊平臺、專利平臺和臨床試驗平臺。尤其近幾年以來，國內(nèi)制藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展日趨成熟和完備，眾多的新藥開發(fā)CRO（包括臨床前CRO、臨床CRO、注冊CRO等等）如雨后春筍般嶄露頭角，為醫(yī)藥研發(fā)及國際化提供了全新的產(chǎn)業(yè)發(fā)展生態(tài)環(huán)境。

本文通過分析Hatch-Waxman法案和藥品專利鏈接制度、首仿藥制度，以期為國內(nèi)企業(yè)申報首仿藥，以及美國首仿藥制度對中國藥企的啟示。

1、Hatch-Waxman法案的產(chǎn)生和發(fā)展

昂貴的藥品費用對消費者構(gòu)成沉重負擔(dān)，嚴重影響著公眾的健康。原研藥價格居高不下，是由于專利權(quán)人須按照FDCA法案（Food，Drug and Cosmetics Act）規(guī)定，通過大量的臨床試驗以證明原研藥品的有效性及安全性，這個過程不僅需要消耗大量資金而且耗時漫長，通常在專利期過去一大半時才能完成FDA的審批。對于仿制藥，價格雖低于原研藥，但FDA規(guī)定了與原研藥同樣嚴格的申請程序，這也極大的消減了仿制藥企業(yè)的積極性，束縛了仿制藥行業(yè)的發(fā)展。

羅氏（Roche）公司訴博拉（Bolar）公司一案，促使了Hatch-Waxman法案的產(chǎn)生，有效地解決了以上問題。1983年，Bolar公司開發(fā)了Roche公司原創(chuàng)的鎮(zhèn)靜催眠藥——鹽酸氟西泮的仿制藥，并希望可以盡快上市，其于該產(chǎn)品的專利期屆滿前，從加拿大進口鹽酸氟西泮原料藥進行試驗，以收集FDA審批所需的生物等效性試驗等數(shù)據(jù)。Roche公司認為Bolar公司的行為侵犯了其專利權(quán)，遂將其訴至法院。美國紐約東區(qū)地方法院認為Bolar公司的目的是為了進行試驗，以“試驗使用例外”判定Bolar公司不構(gòu)成侵權(quán)。Roche公司不服，提起上訴，經(jīng)過雙方爭辯，聯(lián)邦巡回上訴法院最終裁定Bolar公司為藥品準(zhǔn)備上市進行生物等效性試驗是有商業(yè)目的的，不適用“試驗使用例外”，因此構(gòu)成侵權(quán)。盡管Bolar公司敗訴，但其在上訴程序中提出的“不合理延長了專利保護的期限”的抗辯理由引起了美國國會的重視[3]。1984年，由美國國會議員森納托·哈奇（Senator Hatch）和亨利·瓦克斯曼（Henry Waxman）聯(lián)合提議，并經(jīng)國會批準(zhǔn)，發(fā)布了Hatch-Waxman法案。該法案第202條規(guī)定，在美國制造、使用或銷售藥品，需要依照聯(lián)邦藥品管理法的規(guī)定提交相關(guān)研發(fā)信息，僅僅為滿足聯(lián)邦法律對提交數(shù)據(jù)的規(guī)定而進行的相關(guān)行為，如在美國本土制造、使用、許諾銷售或銷售專利藥品或?qū)＠幤愤M口至美國本土不認為是專利侵權(quán)行為。這就是著名的“Bolar例外”條例，該條例后來被編入美國法典35 U.S.C §271(e)(1)，也就是美國專利法的第156條，稱為“避風(fēng)港條款”。除“Bolar例外”條例外，Hatch-Waxman法案還包括ANDA、延長專利制度、鼓勵專利挑戰(zhàn)等內(nèi)容。

Hatch-Waxman法案對原研藥企業(yè)進行了有效補償，解決了原研藥專利權(quán)人因FDA審批未完成，而使得專利授權(quán)后仍無法上市，導(dǎo)致原研藥保護期限受損的問題。更重要的，該法案鼓勵了仿制藥企業(yè)的發(fā)展，解決了仿制藥在原研藥專利權(quán)到期后無法及時上市的問題。Hatch-Waxman法案有效地平衡了原研藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)的利益，同時也平衡了原研藥企業(yè)和公眾健康之間的利益，是確立美國藥品專利鏈接制度（Pharmaceutical Patent LinkageSystem）的基礎(chǔ)。之后，為了解決制度中存在的問題，美國國會在2003年又相繼通過了《醫(yī)療保險處方藥改良和現(xiàn)代化法案》（Medicare Prescription Drug Improvement andModernization Act，MMA）和《更容易獲得可支付藥品法》（Greater Access to Affordable Pharmaceutical Act，GAAP），修改了與專利鏈接相關(guān)的FDA工作程序、法院訴訟程序和限制競爭等方面的規(guī)定。

2、美國藥品專利鏈接制度（Pharmaceutical Patent Linkage System）

美國藥品專利鏈接是指仿制藥上市批準(zhǔn)與新藥專利期滿相“鏈接”，即仿制藥注冊申請應(yīng)當(dāng)考慮先前已上市藥品的專利狀況，從而避免可能的專利侵權(quán)。美國藥品專利鏈接制度有兩層含義：一是仿制藥的上市申請審批與相應(yīng)的藥品專利有效性審核的程序鏈接；二是美國FDA與美國專利商標(biāo)局（USPTO）的職能鏈接。具體地，該制度包含以下5個方面的內(nèi)容：

（1）藥品專利期延長（Patent Term Extension，簡稱PTE）制度

專利期延長制度是對藥品和醫(yī)療器械因臨床試驗和行政審批所喪失的專利期予以補充的一種制度。眾所周知，新藥開發(fā)具有投資大、風(fēng)險高、難度大和周期長的特點，從發(fā)現(xiàn)可能成藥的新的先導(dǎo)化合物，申請專利開始，要進行漫長的研究工作，才能最終把一個新藥推向市場。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，每一個重磅炸彈級新藥的推出，都代表著有一張嚴密的藥物專利保護網(wǎng)絡(luò)在默默守護創(chuàng)造者的智慧結(jié)晶，原研藥企業(yè)通過不斷推陳出新、持續(xù)技術(shù)創(chuàng)新與知識產(chǎn)權(quán)布局，便可牢牢把握市場主動權(quán)。但是，往往相當(dāng)多的藥品上市后，核心專利可以保護的有效期限已經(jīng)很短。為了調(diào)動原研藥企業(yè)的積極性，使其獲得足夠的藥物研發(fā)回報，Hatch-Waxman法案規(guī)定了新藥申請者可獲得專利延長期，補償其在臨床試驗和藥品審評中所消耗的時間，但最多不超過5年，并且延長期限加上藥物上市時所剩余的專利期限之和不能超過14年。但是，如果是申請人未盡到應(yīng)有注意義務(wù)而導(dǎo)致專利期限耽擱的，該期限不計入延長期內(nèi)。對同一藥物只能申請一次專利期間延長，即使該藥物有多項專利，而且僅藥物的核心專利可延長，后續(xù)專利不能延長。

原研藥企業(yè)通常會選擇將PTE加在其中一項化合物專利上，以保證其最核心的專利可以有效阻止仿制藥的上市，但是PTE的確定，有時卻是一個漫長的過程。因此仿制藥企業(yè)研發(fā)產(chǎn)品時，要格外留意，尤其是首仿藥的申報者，PTE延長直接決定著其專利策略的制定。


其中，專利’910、’060和’419都是其化合物專利，’124為晶型專利，’934為制劑專利。替格瑞洛首仿藥的申報時間為2015年7月20日，訴訟30個月遏制期的結(jié)束日為2019年1月20日。如果專利情況僅限于此，我們可能就’910專利直接提出第III段聲明（PIII），等待其專利自動到期。但是經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，阿斯利康申請了PTE，并且已經(jīng)獲批，只是因為專利再授權(quán)問題，PTE的公布被大大延遲。意欲申報首仿藥的仿制藥企業(yè)不可能等到PTE公布后再申報，因此紛紛對’910專利提起了第IV段聲明（PIV），即認為該專利無效或不可實施?？梢姡膭顒?chuàng)新藥開發(fā)的PTE制度對仿制藥企業(yè)的影響是非常大的。

（2）市場獨占期（Market Exclusivity）規(guī)定

除專利期延長制度之外，F(xiàn)DA還給予獲批藥品一定的市場獨占期，包括：新化學(xué)實體（New Chemical Entity，簡稱NCE）獨占期5年、孤兒藥獨占期（Orphan Drug Exclusivity，簡稱ODE）7年、兒科用藥（Pediatric Medication，簡稱PED）6個月、新劑型、新用途等3年，等等。在市場獨占期內(nèi)，F(xiàn)DA不會批準(zhǔn)仿制藥企業(yè)上市相應(yīng)的仿制產(chǎn)品，因此即使在該期限內(nèi)專利過期，原研藥企業(yè)仍然可以單獨占領(lǐng)市場。

市場獨占期是對原研藥企業(yè)的研發(fā)激勵，但是對仿制藥企業(yè)也有一定的提示作用，尤其是首仿藥。根據(jù)FDA法規(guī)規(guī)定，仿制藥最早可以在NCE-1日申報，即新藥獲批后的第5年的第1天，也即新藥上市后滿4年，比NCE時間少了1年，因此稱為NCE-1日。該時間通常被認為是首仿日。所有的仿制藥企業(yè)如果做好了充分的準(zhǔn)備，都會在這一天爭相向FDA遞交自己的ANDA資料，一旦資料被受理，其首仿資格便會獲得確認。

（3）橙皮書（Orange Book，簡稱OB）制度

橙皮書即《經(jīng)治療等同性評價標(biāo)準(zhǔn)的藥品》（Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence Evaluation），由美國FDA出版，其詳細完整地列出了獲得批準(zhǔn)的藥品，以及該藥品涉及的專利和獨占期信息。根據(jù)Hatch-Waxman法案規(guī)定，原研藥企業(yè)在向FDA遞交新藥上市許可申請（New Drug application，簡稱NDA）時，必須同時提供專利信息。當(dāng)該新藥獲批后，對應(yīng)的專利就會登記在橙皮書中，為日后仿制藥企業(yè)開發(fā)仿制藥、進行ANDA、或?qū)＠V訟提供參考資料。可以被橙皮書收錄的專利包括直接指向藥品的專利，如化合物、產(chǎn)品、晶型等，也可以包括治療方法。一般情況下，代謝物、包裝和工藝專利是不予收錄的。

（4）ANDA制度

Hatch-Waxman法案通過以前，關(guān)于仿制藥和新藥的審批程序的規(guī)定并無差別，仿制藥被要求進行同新藥注冊一樣的安全性及有效性試驗，這使生產(chǎn)仿制藥幾乎無利可圖。該法案通過后，申請仿制藥上市，申請人在提交ANDA時，只需要進行生物等效性試驗，即證明與參比制劑具有生物等效性，而無需提交其他數(shù)據(jù)，大大降低了仿制藥企業(yè)的成本，從而加快了仿制藥上市，減少了患者的醫(yī)療費用開支。自ANDA實施以來，美國的仿制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展很快，F(xiàn)DA收到的仿制藥申請不斷增多，批準(zhǔn)上市的仿制藥數(shù)量和銷售額也是逐年上升，例如從2011年到2015年，美國仿制藥市場就從513億美元增長到了762億美元（出廠價，不包括回扣和折扣）。

（5）專利挑戰(zhàn)制度

根據(jù)Hatch-Waxman法案規(guī)定，仿制藥企業(yè)商在遞交ANDA時，必須依照橙皮書的規(guī)定，遞交以下四種聲明之一：

第I段聲明（PI）：該藥品無專利；

第II段聲明（PII）：該藥品有專利，但該專利已經(jīng)失效；

第III段聲明（PIII）：在相關(guān)專利失效前，不要求FDA批準(zhǔn)該仿制藥；

第IV段聲明（PIV）：與申請的仿制藥相關(guān)的專利是無效的（策略1）或者仿制藥不侵權(quán)（策略2）。

其中，第一個向美國FDA遞交ANDA、并含有PIV聲明的仿制藥申請者，如果專利挑戰(zhàn)成功，則FDA將給予180天的市場獨占期。在這180天內(nèi)，F(xiàn)DA不再批準(zhǔn)其他的ANDA持有人上市，而獲得市場獨占期的仿制藥企業(yè)可以以原研藥60%-90%的價格在市場上銷售，以彌補其在專利挑戰(zhàn)時消耗的訴訟費用，并快速地收回成本。例如Barr公司在2011年8月成功挑戰(zhàn)了Eli Lilly公司的Prozac專利并上市其仿制藥氟西汀，其在180天市場獨占期內(nèi)就獲得了31億美元的銷售額。該制度大大激勵了仿制藥企業(yè)向原研藥企業(yè)挑戰(zhàn)專利的積極性，由于價格競爭的因素，是否獲得180天市場獨占期對收益可以產(chǎn)生5~10倍的區(qū)別。當(dāng)然，有些仿制藥企業(yè)即使不是第一個申請人（First Filer），不能獲得180天獨占期，但仍會選擇在遞交ANDA時提出PIV挑戰(zhàn)，因為如果成功地規(guī)避了原創(chuàng)的OB專利，或是OB所列專利不可實施或無效，則ANDA持有人可以排除保護期較長的專利的干擾，盡早獲得FDA的批準(zhǔn)，提前上市。據(jù)FDA數(shù)據(jù)顯示，2004年1月1日至2011年6月10日，提出PIV聲明的ANDA申請達766件，對應(yīng)的原研藥為556個，其中，Teva、Mylan、Apotex、Sandoz等世界大型仿制藥企業(yè)均是提出PIV挑戰(zhàn)的主力軍。

PIV聲明的ANDA是典型的仿制藥挑戰(zhàn)專利，PIV聲明即為挑戰(zhàn)書。含PIV專利挑戰(zhàn)的產(chǎn)品是可以在NCE-1（即NDA批準(zhǔn)日期滿48個月后的第一天）遞交ANDA的，這一天通常被稱為“首仿日”，如果在這一天有多家仿制藥企業(yè)遞交ANDA，那么在專利挑戰(zhàn)成功后，它們將共同擁有180天的市場獨占期。含PIV聲明的申請者在其ANDA被受理后的20個工作日內(nèi)，應(yīng)及時通知NDA持有人和專利權(quán)人，并提供仿制藥產(chǎn)品未侵權(quán)或原研藥企業(yè)專利無效的法律依據(jù)。如果NDA持有人和/或?qū)＠麢?quán)人在45天內(nèi)提起專利侵權(quán)訴訟，則30個月遏制期啟動，在這30個月內(nèi)，F(xiàn)DA會繼續(xù)審查ANDA申請人的材料，材料合格的給予臨時批準(zhǔn)，但不會批準(zhǔn)其上市。如果遏制期內(nèi)訴訟判決專利無效或產(chǎn)品不侵權(quán)，則在判決生效之日臨時批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式批準(zhǔn)，允許上市并獲得180天市場獨占期。

3、 美國首仿藥開發(fā)的專利策略

相對于普通仿制藥，美國首仿藥的開發(fā)時間相對較長，投入的成本也相對較多，但考慮到180天市場獨占期的巨額回報，許多企業(yè)仍然愿意加入到首仿藥的激烈爭奪之中。

（1）立項前調(diào)研

開發(fā)一個美國首仿藥，首先要做好充分的信息調(diào)研準(zhǔn)備工作，然后結(jié)合本企業(yè)自身的條件，討論是否開展項目研究。立項前的調(diào)研工作涉及藥品法律法規(guī)信息、藥品注冊信息、臨床信息、市場分析、專利評估和實驗技術(shù)考量等方面的內(nèi)容。其中專利評估是最為重要的環(huán)節(jié)之一。以諾華（Novartis）公司在2010年9月上市的原研藥鹽酸芬戈莫德（Fingolimod Hydrochloric，商品名Gilenya）膠囊為例，在2011年時，橙皮書中與Gilenya相關(guān)的專利只有一篇，即2019年2月18日到期的US5604229。另外，橙皮書中還記載了該藥的NCE市場獨占期，到期日為2015年9月21日。經(jīng)過計算，若申報首仿藥，訴訟的30個月遏制期滿日為2018年3月21日，早于’229專利的專利到期日，因此當(dāng)時便可以考慮對該專利提起PIV聲明。由于’229專利是化合物專利，無法規(guī)避，只能選擇策略1。之后再由美國專業(yè)律師分析該專利的有效性，是否有可以爭議的問題點，以爭取首仿藥的可能性。

此外，在評估時，除了橙皮書專利，研發(fā)人員還需要提前考慮和分析未授權(quán)的其他專利。依然以芬戈莫德為例，在2011年時，與鹽酸芬戈莫德相關(guān)的晶型專利、制劑專利都處于審查階段，而治療方法專利雖然已經(jīng)授權(quán)，卻還未被橙皮書收錄，這些專利都會成為日后產(chǎn)品上市的障礙。經(jīng)過商討，技術(shù)人員認為開發(fā)鹽酸芬戈莫德的新晶型和新制劑存在一定的可能性，可以考慮規(guī)避策略來應(yīng)對還未被橙皮書收錄的專利。

（2）策略調(diào)整和技術(shù)改進

隨著專利審查歷程的推進，仿制藥企業(yè)往往可以做出對自己有利的策略改變。例如鹽酸芬戈莫德，其鹽酸鹽晶型最終沒有被美國專利局授權(quán)，考慮到開發(fā)成本，仿制藥企業(yè)完全可以放棄開發(fā)新晶型，直接沿用原研藥企業(yè)的晶型，以減小后期“生物等效性試驗”的風(fēng)險。然而，原研藥企業(yè)Novartis的制劑專利US8324283最終獲得了授權(quán)，并且被收錄到橙皮書中，該專利的在美國的到期日為2026年3月29日，遠遠晚于30個月遏制期滿的時間，由于前期已經(jīng)考慮到規(guī)避專利的策略，只要能成功研發(fā)出新的處方，則在ANDA申報時，完全可以提出PIV聲明，又因為是不侵權(quán)的論點，在專利訴訟中將會有較大的優(yōu)勢。

（3）專利聲明的確定

在所有研發(fā)工作結(jié)束后，專利策略就基本成型了，一般會考慮兩個時間點，一是首仿藥提交日，另一個是專利遏制期滿日。在ANDA遞交日前的專利，直接提PII聲明。在遞交日和遏制期滿日之間的專利，可以考慮提PIII聲明。而那些晚于遏制期滿的專利，對于晶型和制劑專利，如果已經(jīng)順利規(guī)避的，可根據(jù)自主研發(fā)的晶型或處方提交PIV不侵權(quán)聲明，如果未成功規(guī)避，但有無效可能性的，則可以提出PIV無效聲明。對

于治療方法專利，除前述方法外，還可以提交“Litter viii Statement”，俗稱小八條聲明，即聲稱所申報藥品不會用于該專利所包含適應(yīng)癥的治療，這樣也可以有效地規(guī)避原研藥企業(yè)的專利。不過，隨ANDA遞交的專利聲明中，若只有小八條聲明，是不可以給予180天獨占期獎勵的，還必須含有第PIV段聲明。另外還需注意，提出小八條聲明時，藥品說明書中對應(yīng)適應(yīng)癥的相關(guān)信息要一并刪除。


其中，’565專利為治療方法專利，其到期日早于30個月遏制期滿日（2018年3月21日），可直接提出PIII聲明；’229專利和’283專利，都晚于30個月遏制期滿日，可以同時提出PIV聲明。又因為’229專利為化合物專利，調(diào)研時已經(jīng)分析過，可采取無效策略，而’283專利，在研發(fā)時已經(jīng)規(guī)避了原研藥的處方，可直接提出不侵權(quán)。

綜上所述，對于美國首仿藥而言，專利策略貫穿于項目始終，且必須緊密結(jié)合美國專利鏈接制度和項目開發(fā)進程來不斷地進行調(diào)整，以期在向FDA遞交ANDA資料時呈上最完美的專利聲明，并為后期的專利訴訟創(chuàng)造最大的勝訴空間。

4、美國首仿藥制度對中國藥企的啟示

公開數(shù)據(jù)顯示，從2012年1月1日至2016年12月31日這5年間，全球?qū)⒂?31個專利藥到期，這一現(xiàn)象在業(yè)內(nèi)被稱為“專利懸崖”[13]。原研藥的“專利懸崖”給仿制藥產(chǎn)業(yè)帶來的機遇已是行業(yè)共識，首仿藥更是成為“兵家必爭”之地。從國際經(jīng)驗來看，仿制藥企業(yè)通過專利挑戰(zhàn)并取得美國首仿藥資格上市，不僅僅可為企業(yè)贏得巨額利潤，也通過技術(shù)和資金的積累，為企業(yè)下一步新藥研發(fā)創(chuàng)新提供重要的支撐與保障。因此，在當(dāng)今醫(yī)藥市場多方博弈的競爭格局中，我國醫(yī)藥企業(yè)在美國提交ANDA申請，開展仿制藥專利挑戰(zhàn)，爭取180天獨占期，不僅僅能夠以較小的成本賺取比普通仿制藥以及國內(nèi)仿制藥品更高額的利潤回報，獲得與輝瑞（Pfizer）、默克（Merck）、諾華（Novartis）等跨國藥業(yè)巨頭競爭的主動權(quán)，更能夠迅速提升我國醫(yī)藥企業(yè)的綜合實力，從而實現(xiàn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的全面調(diào)整。許多國內(nèi)企業(yè)如東陽光藥、華海藥業(yè)等已經(jīng)走上了美國首仿藥爭奪的戰(zhàn)場。

中國仿制藥企業(yè)想要爭奪美國首仿藥市場，首先必須要深入了解與研究美國的相關(guān)藥品專利法律保護制度；其次要重點進行目標(biāo)藥物的專利評估，根據(jù)實際的利益權(quán)衡，選擇合適的仿制藥申請途徑；再次需要企業(yè)提升自身及產(chǎn)品的品質(zhì)。相信隨著中國藥企研發(fā)與技術(shù)創(chuàng)新能力的不斷提升、研發(fā)項目管理能力的不斷優(yōu)化、藥物細分領(lǐng)域產(chǎn)品定位能力的不斷清晰，以及中國藥企實施“走出去”的國際化進程的決心，中國藥企完全可以慢慢拉近與國外大型仿制藥企業(yè)的距離，在美國首仿藥市場上分得一杯羹。