八月底，F(xiàn)DA終于批準(zhǔn)了第三個(gè)生物仿制藥。原研藥為去年全球銷售額達(dá)到95億美元的自身免疫治療藥物恩利（Enbrel，安進(jìn)）。
此前，由于美國生物類似藥審批速度緩慢而備受業(yè)界詬病。與之相對應(yīng)，歐盟生物類似藥審批過程更加順暢，而且此前都比美國更快。
豐厚的研發(fā)線正醞釀生物類似藥市場的大爆發(fā)，美國無疑是個(gè)必爭之地，因而有必要分析FDA的審評思路。

Zarxio（山德士公司）
原創(chuàng)生物藥：優(yōu)保津（非格司亭，安進(jìn)）
山德士公司已經(jīng)于2015年9月在美國銷售Zarxio。根據(jù)美國聯(lián)邦上訴法院的裁定，按照《生物制品價(jià)格競爭和創(chuàng)新法案》（BPCIA），生物類似藥獲得批準(zhǔn)后必須在180天的商業(yè)營銷通知期后才能上市。
盡管山德士公司的Zarxio比目標(biāo)日期提前了將近2個(gè)月獲得FDA批準(zhǔn)，但是美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)在批準(zhǔn)生物類似藥上仍然持傳統(tǒng)思維。而與之相對應(yīng)，歐盟在生物類似藥審批過程上就更加順暢。
Zarxio是安進(jìn)公司優(yōu)保津（非格司亭）的生物類似藥在美國上市的版本，歐盟早在2009年就批準(zhǔn)了該產(chǎn)品。由于Zarxio是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)生物類似藥，美國缺乏相關(guān)的審批指南文件。
2014年7月，F(xiàn)DA接受山德士Zarxio的351（k）申請。當(dāng)時(shí)，Zarxio已經(jīng)在超過40個(gè)國家上市銷售，患者暴露天數(shù)（patient-exposure days）將近600萬，而且Zarxio已經(jīng)提交EMA申請的全套記錄和所有分析、非臨床和臨床數(shù)據(jù)，但FDA仍舊要求提供更多的數(shù)據(jù)。
為了在美國獲得批準(zhǔn)，山德士開展了Zarxio與優(yōu)保津的一項(xiàng)關(guān)鍵性“頭對頭”研究。這項(xiàng)名為PIONEER研究結(jié)果顯示，對于接受化療導(dǎo)致骨髓抑制的癌癥患者，兩個(gè)藥物均可降低中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少的持續(xù)時(shí)間（Zarxio為1.17天，優(yōu)保津?yàn)?.2天）。第1周期的絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間的平均值也相似，而且沒有發(fā)現(xiàn)針對rhG-CSF的免疫原性和抗體。
在接受Zarxio申請后不到6個(gè)月，F(xiàn)DA的一個(gè)專家委員會同意，認(rèn)為研究數(shù)據(jù)顯示與參比品相比，Zarxio在所有適應(yīng)癥上都顯示出很高的相似性。8周后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Zarxio，批準(zhǔn)適應(yīng)癥與參比品優(yōu)保津完全一致，但并沒有提及該藥為生物類似藥。

Inflectra（Celltrion公司）
原研生物藥：類克（英夫利西單抗，Janssen-Biotech）
在FDA接受Zarxio申請后僅幾周（2014年），Celltrion公司就向FDA提交了英夫利西單抗（Inflectra）的351（k）。但是，Inflectra直到2016年4月才獲得批準(zhǔn)。也就是說，山德士獲批的首個(gè)生物類似藥的經(jīng)歷其實(shí)算是順利，而且并非常態(tài)。
當(dāng)時(shí)，Celltrion的這個(gè)生物仿制藥已經(jīng)在包括加拿大、日本和歐盟在內(nèi)的50多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)（商品名為Remsima和Inflectra，赫升瑞通過授權(quán)許可協(xié)議銷售使用）。在提交申請之前，Celltrion就與FDA進(jìn)行了多次討論，并開展了額外的臨床試驗(yàn)以確定Remsima與歐美市場上的原研藥類克（英夫利西單抗，Jassen Biotech生產(chǎn)）具有生物等效性。這些研究進(jìn)行了超過6個(gè)月，以評估安全性和藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)（PK/PD）的等效性。與Zarxio相同，F(xiàn)DA要求除了已有的全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，還要加上這些橋接研究的信息，然后該機(jī)構(gòu)定下了專家委員會會議的召開時(shí)間。
之后審評就陷入僵局。FDA要求更多的數(shù)據(jù)，但Celltrion不能在原定的2015年3月專家委員會會議召開時(shí)提供這些數(shù)據(jù)，從而導(dǎo)致專家委員會會議召開日期往后拖了11個(gè)月，并使得Celltrion在美國銷售的合作方赫升瑞（Hospira，現(xiàn)被輝瑞收購）無法按照預(yù)期在2016年晚些時(shí)候在美國上市這個(gè)生物類似藥。

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歐盟獲準(zhǔn)就能加快美國速度？未必！

目前，還有3個(gè)以安進(jìn)公司生物藥為參比品的生物類似藥申請?zhí)峤坏搅薋DA。3個(gè)藥物中，2個(gè)已經(jīng)在歐洲或其他地方上市銷售，這再一次說明，在歐盟已經(jīng)獲得批準(zhǔn)并不能確保在美國能順利地通過審批。
提交給FDA的生物類似藥申請中，審評時(shí)間最久的是位于加拿大多倫多的Apotex和位于印度艾哈邁達(dá)巴德的Intas Pharmaceuticals合作開發(fā)的Neulasta（pegfilgrastim，安進(jìn)公司）的生物類似藥。2014年12月FDA接受了這個(gè)藥物的申請。2個(gè)月后，F(xiàn)DA接受了這兩家公司提交的第二個(gè)351（k）申請，產(chǎn)品是2013年在歐盟獲得批準(zhǔn)的Grastofil（非格司亭的生物類似藥）。
赫升瑞的命運(yùn)看上去與Apotex的兩個(gè)申請相同。2015年2月，在接受Apotex的Grastofil申請后僅幾天，F(xiàn)DA接受了赫升瑞的Retacrit，安進(jìn)公司Epogen（epoetin alfa）生物類似藥的申請。Retacrit已經(jīng)于2007年在歐盟獲得批準(zhǔn)，因此赫升瑞擁有這個(gè)生物類似藥完整的全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)。
此外，赫升瑞向美國FDA提交的申請中，包括2項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、陽性藥物對照研究的數(shù)據(jù)，用以評估健康志愿者中Retacrit和Epogen的PK/PD等效性。其中一項(xiàng)研究測試100個(gè)單位/kg單劑量，另一項(xiàng)研究評估100個(gè)單位/kg多劑量，每周給藥3次，持續(xù)4周。兩項(xiàng)研究都測試了PD臨床指標(biāo)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白，Retacrit和Epogen的這兩個(gè)指標(biāo)的值相當(dāng)。
盡管有了全套的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA接受Retacrit的申請后，仍舊花了14個(gè)月才為其開了綠燈。而且直到現(xiàn)在，F(xiàn)DA也沒有給生物類似藥在美國“正名”。作為FDA與制藥行業(yè)達(dá)成的生物類似藥使用者付費(fèi)協(xié)議的一部分，該機(jī)構(gòu)給予生物類似藥審批的目標(biāo)時(shí)間是10個(gè)月。

Erelzi（山德士公司）
原研生物藥：恩利（依那西普，安進(jìn)）
剛剛獲批的Erelzi的申請是于去年10月被FDA接受。原研藥恩利（依那西普）是TNF抑制劑，已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于多種自身免疫疾病，2015年銷售額高達(dá)87億美元，是安進(jìn)銷售額最高的生物藥，占該公司當(dāng)年銷售額的26%。
山德士向FDA提交的生物類似藥授權(quán)申請中，有分析、功能、臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)。山德士披露，這些數(shù)據(jù)包括來自兩項(xiàng)關(guān)鍵性美國臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中一項(xiàng)是健康志愿者的PK研究，另一項(xiàng)是慢性斑塊型銀屑病患者參加的驗(yàn)證性安全性和有效性研究。
一個(gè)月后，F(xiàn)DA接受了山德士提交的另一個(gè)生物類似藥申請。這個(gè)藥的參比品是安進(jìn)的Neulasta，申請包括有來自3項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)——一項(xiàng)健康志愿者的PK/PD研究，兩項(xiàng)乳腺癌患者的療效和安全性對照研究。

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安進(jìn)的應(yīng)對：開發(fā)自己的生物類似藥
為了應(yīng)對暢銷藥可能面臨的生物類似藥競爭，安進(jìn)正在與愛爾蘭公司艾爾建（Allergan）合作開發(fā)自己的生物類似藥。2016年1月，F(xiàn)DA接受了這兩家公司提交的首個(gè)生物類似藥申請。這也是FDA收到的首個(gè)以美國最暢銷藥——艾伯維的修美樂（阿達(dá)木單抗）為參比品的351（k）申請。根據(jù)Cortellis的數(shù)據(jù)，2015年修美樂的銷售額為140億美元，到2018年年銷售額將近180億美元的巔峰值。
安進(jìn)提交的申請包括用于中度至重度斑塊型銀屑病和中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期有效性和安全性對照研究數(shù)據(jù)。這些研究均達(dá)到了它們的主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示生物類似藥與參比品阿達(dá)木單抗具有臨床等效性，并且有著相當(dāng)?shù)陌踩院兔庖咴浴?br /> 安進(jìn)并沒有就此停止。該公司還提交了更多的數(shù)據(jù)，用來支持現(xiàn)在使用修美樂的患者轉(zhuǎn)而使用它的生物類似藥。傳統(tǒng)思維認(rèn)為，一旦一個(gè)生物類似藥在美國上市，這個(gè)藥將用于新患者，而不是已經(jīng)穩(wěn)定使用參比品的老患者。而安進(jìn)希望打破這一傳統(tǒng)。與此同時(shí)，安進(jìn)和艾爾建還在開發(fā)針對歐盟市場的生物類似藥。