近日，澳洲仿制藥生產(chǎn)商Mayne制藥宣布，擬籌資8.88億澳元購買以色列制藥巨頭梯瓦制藥（Teva）旗下的藥品組合。而在今年3月，梯瓦與艾爾建（Allergan）全球仿制藥業(yè)務(wù)的收購交易獲得了歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，仿制藥領(lǐng)域的兼并重組正在全球范圍內(nèi)接連上演。
據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)，2015年仿制藥領(lǐng)域共有1827宗合作交易，公開交易額達(dá)3110億美元。其中，完成或活躍的1373宗，公布交易額1804億美元。
從并購方所在國家來看，中國以308例并購案排名第二，但實(shí)際上大多數(shù)標(biāo)的企業(yè)仍來源中國，在被并購方中有278家是中國企業(yè)，30家是國外企業(yè)。湯森路透專家李寅博士分析指出，“從全球仿制藥領(lǐng)域并購案的狀態(tài)來看，有31家企業(yè)已經(jīng)對外公布消息，宣稱希望被整體并購，這是中國企業(yè)到國外市場發(fā)展的一個(gè)小機(jī)遇?！?br />

仿制藥的美國機(jī)遇

據(jù)悉，全球仿制藥的市場份額在過去10年間增長了25%，到2017年占比大約將達(dá)到36%。其中，中國、巴西、印度等新興市場增速較快，增速均達(dá)到10%以上。
目前美國是全球最大的仿制藥市場，仿制藥市場占比高達(dá)78%。一方面，美國國會、政府和FDA鼓勵(lì)高質(zhì)價(jià)廉的仿制藥推廣和使用；另一方面，美國藥品單一品種的惡性競爭相對較少，且長期存在品種短缺問題。
據(jù)華海美國執(zhí)行副總裁胡江濱博士介紹，美國仿制藥市場成功的產(chǎn)品模式具備原料到制劑的一體化、特色原料藥、質(zhì)量或其他原因造成的供應(yīng)鏈短缺、領(lǐng)先的制劑技術(shù)、首仿藥五大要素?！捌髽I(yè)可以利用整體配套的資源優(yōu)勢，比如API、產(chǎn)能規(guī)模、研發(fā)等優(yōu)勢，制定合理的市場開發(fā)和銷售策略，通過兼并收購直接進(jìn)入商業(yè)流通環(huán)節(jié)，拓寬商業(yè)渠道?！?br /> 值得注意的是，美國市場近年來形成了藥物流通領(lǐng)域的高度壟斷，渠道掌控者對仿制藥價(jià)格進(jìn)行了最大限度的擠壓，這也意味著企業(yè)議價(jià)能力很弱，利潤被進(jìn)一步壓縮。美國市場分別以Walgreen、CVS Caremark、Aberson為代表形成了三個(gè)聯(lián)合采購合作團(tuán)體，持有在整體美國藥品采購中至少75%的購買力。而歐洲市場也面臨著類似的情形，分銷商和零售商擁有越來越大的議價(jià)能力，排名前五位的分銷商占據(jù)了50%的市場。
南通聯(lián)亞藥業(yè)有限公司總裁張國華博士指出，為了抵消藥品價(jià)格的惡化，大型仿制藥生產(chǎn)商通過并購和產(chǎn)品整合增加產(chǎn)量，以減少競爭，比如梯瓦對艾爾建仿制藥部門的收購、Endo和PAR的聯(lián)手。
“中型、小型仿制藥研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)的出路在于被收購，或者開發(fā)難度高、技術(shù)含量高的獨(dú)特仿制藥物。”張國華認(rèn)為，中小藥企在選擇產(chǎn)品開發(fā)時(shí)可以考慮：第一，專利挑戰(zhàn)，進(jìn)行首仿藥開發(fā)；第二，開發(fā)高難度、技術(shù)含量高的藥物制劑。
“就美國市場而言，搶到首仿對于仿制藥企而言非常關(guān)鍵，仿制藥的很大一部分利潤來源于180天市場獨(dú)占權(quán)，實(shí)際上目前做得最好的仿制藥企都是搶到首仿藥的企業(yè)?！币晃粐鴥?nèi)藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人曾向記者坦言。

需破多重專利壁壘

據(jù)國家知識產(chǎn)權(quán)局負(fù)責(zé)專利審查的有關(guān)人士介紹，一旦專利到期，品牌藥的銷售額會明顯下跌，所以原研藥企會用各種手段保護(hù)專利以盡可能地延長產(chǎn)品在整個(gè)市場的生命周期，阻止仿制藥上市。具體手段包括申請新專利、申請專利延期、開發(fā)后續(xù)專利加強(qiáng)保護(hù)等。
有統(tǒng)計(jì)顯示，原研藥品專利期最長可達(dá)25年。這也從側(cè)面提示國內(nèi)仿制藥企在進(jìn)入海外市場前，必須重視與專利相關(guān)的問題，建立高度專業(yè)的團(tuán)隊(duì)研究和把關(guān)知識產(chǎn)權(quán)。
據(jù)了解，為了更好地平衡原研藥專利權(quán)時(shí)間過短與仿制藥盡快上市之間的矛盾，美國在通過Hatch-Waxman法案后頒布了橙皮書（Orange Book），橙皮書中明確列出了新藥所涉及的所有專利、市場專營保護(hù)信息，以及參比制劑等信息。
上海安必生制藥技術(shù)有限公司法規(guī)事務(wù)副總裁王建英提醒仿制藥企業(yè)，在進(jìn)行研發(fā)時(shí)應(yīng)當(dāng)研究FDA橙皮書所列舉的相關(guān)專利，不僅要考慮原研公司專利問題，還要注意藥品其他未列入橙皮書的專利以及預(yù)測附加專利的可能性，這些潛在的侵權(quán)情況可能會導(dǎo)致企業(yè)被訴訟?！霸谧约耶a(chǎn)品有顯著改進(jìn)時(shí)，也要記得登記專利?！?br /> 原研藥專利少則3-5個(gè)，多則可能達(dá)到數(shù)十個(gè)，仿制藥企該如何突破原研藥企布局的專利網(wǎng)絡(luò)？上述國家知識產(chǎn)權(quán)局專利審查人士提供了兩種策略，“第一，就是專利訴訟策略，首先對方如果有專利的話一定會告你侵權(quán)，當(dāng)然你告我侵權(quán)我就告你無效，這是沒有問題的，關(guān)鍵是要找到原研藥企的專利漏洞。第二，就是專利的規(guī)避和創(chuàng)新，專利漏洞是可遇而不可求的，歸根結(jié)底我們還是需要有創(chuàng)新?！?br />

仿制藥也要?jiǎng)?chuàng)新

由于原創(chuàng)藥具有完整的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)，開發(fā)口服仿制藥物制劑（ANDA）具有很大的挑戰(zhàn)性，特別是難溶性藥物和緩控釋制劑。在不侵犯原研藥專利和其他知識產(chǎn)權(quán)的基礎(chǔ)上還要達(dá)到臨床等效，凸顯出開發(fā)仿制藥處方和工藝比開發(fā)原研藥難度更大。
“沒有創(chuàng)新就沒有高質(zhì)量的仿制藥，ANDA不是簡單的復(fù)制，多數(shù)ANDA制劑是創(chuàng)新產(chǎn)品?！睆垏A強(qiáng)調(diào)。
以鹽酸地爾硫卓緩釋膠囊為例，Andrx公司在進(jìn)行仿制時(shí)開發(fā)了與原研藥物不同的處方和生產(chǎn)工藝，不僅達(dá)到了與原研藥生物等效的要求，還申請了新的專利。該仿制藥通過專利挑戰(zhàn)在1998年7月獲得FDA批準(zhǔn)，比專利保護(hù)期提前了4年。類似的案例還有浙江車頭藥業(yè)通過工藝創(chuàng)新和晶型創(chuàng)新突破了阿德福韋酯原研藥晶型專利，通過與美國SigmaPharm合作，成功挑戰(zhàn)原研藥專利，F(xiàn)DA于2013年8月批準(zhǔn)了該公司首仿藥上市。
李寅指出，通過工藝創(chuàng)新可以規(guī)避專利壁壘，提早仿制藥上市時(shí)間，而另一種類型的創(chuàng)新——改良型創(chuàng)新通過提供新給藥技術(shù)、給藥途徑、新適應(yīng)癥，可以滿足未被滿足的臨床需求。
對比美國2002-2015年批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥數(shù)量和改良型創(chuàng)新505（b）（2）藥物數(shù)量可以發(fā)現(xiàn)，改良型新藥的數(shù)量整體呈上升趨勢，在2015年甚至已經(jīng)超過了創(chuàng)新藥。未來，改良型創(chuàng)新或?qū)⒊蔀榉轮扑幤蟀l(fā)力的方向。