中國仿制藥一致性評(píng)價(jià)的大幕已經(jīng)拉開，對(duì)于2018年的大限，業(yè)內(nèi)人士普遍感到不樂觀，以至于業(yè)內(nèi)已經(jīng)有些人士認(rèn)為，至少有一多半的仿制藥文號(hào)會(huì)因?yàn)殡y以過關(guān)而退出市場。 相比之下，鄰國日本也經(jīng)歷過藥品一致性評(píng)價(jià)的過程。日本的說法是“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”。 從平成10年開始正式實(shí)施這一藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程，所謂平成10年即1998年。這項(xiàng)工作在日本國內(nèi)從1998年一直延續(xù)到2011年，在此期間，共評(píng)價(jià)了706個(gè)化學(xué)藥，1362個(gè)制劑規(guī)格，最后批準(zhǔn)通過4000多個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。 通過“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，極大地促進(jìn)了日本仿制藥企業(yè)對(duì)于生產(chǎn)工藝與處方的深入研究，大幅度提高了仿制藥的品質(zhì)，通過對(duì)體外溶出度的嚴(yán)格要求，促進(jìn)了整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展與提升。 日本的仿制藥長期受制于國家實(shí)行的全民健康保險(xiǎn)制度，面對(duì)不斷增長的老齡化人口，政府迫切需要降低醫(yī)保支出成本，希望仿制藥能夠得到更大范圍的應(yīng)用。 2002年6月，日本厚生勞動(dòng)省發(fā)布通知，要求全國醫(yī)院盡可能使用仿制藥。2007年，厚生省在其宣布的《促進(jìn)仿制藥用藥安全行動(dòng)計(jì)劃》中制定了一個(gè)目標(biāo)，要求把仿制藥的市場份額從2007年9月的18.7%提高到2012年的30%。而在2011年為止，仿制藥的份額已提高至23.1%。 日本再評(píng)價(jià)進(jìn)行得比較順利，其重要原因和當(dāng)時(shí)日本制藥業(yè)的發(fā)展水平比較高密切相關(guān)。日本仿制藥企業(yè)數(shù)量并不多，日本仿制藥主要面向國內(nèi)市場，規(guī)模相對(duì)較小。因此，仿制藥作為并不算大的產(chǎn)業(yè)，順利完成了一致性的評(píng)價(jià)。 日本的再評(píng)價(jià)工作有著一定的借鑒意義。畢竟，日本已經(jīng)從技術(shù)上探索出來，體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)（BE）可以成為可靠的再評(píng)價(jià)手段。

關(guān)注仿制藥質(zhì)量從70年代開始雖然日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程于 1998 年正式推行，但第 1 次大規(guī)模的藥品再評(píng)價(jià)工作始于1971年，當(dāng)時(shí)是對(duì)1967年9月之前批準(zhǔn)上市的藥品進(jìn)行有效性再評(píng)價(jià)。

第 2 次評(píng)價(jià)工作始于1984 年,對(duì)1967年10月至1980年3月期間批準(zhǔn)上市的藥品進(jìn)行質(zhì)量一致性再評(píng)價(jià)。

第3 次即是 1998 年開展的日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程，對(duì)口服固體制劑仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性和有效性再評(píng)價(jià)。 此項(xiàng)工程肩負(fù)著對(duì)日本藥品市場進(jìn)行優(yōu)勝劣汰的使命，從一定意義上，促使日本制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝不斷深入研究，大大提升了藥品質(zhì)量，為日本制藥企業(yè)進(jìn)軍國際市場奠定了基礎(chǔ)。 第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，日本社會(huì)組織能力跌入低谷，日本國內(nèi)大規(guī)模爆發(fā)傷寒、結(jié)核等傳染病。加之寄生蟲感染、營養(yǎng)不良等問題，社會(huì)對(duì)藥品表現(xiàn)出巨大的需求量。 日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)因此迎來一輪高速發(fā)展浪潮，出現(xiàn)大量本土制藥企業(yè)。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)值從1945年的3億3500萬日元迅速增長，到1960年已達(dá)到1760億日元。

然而，優(yōu)秀藥品出現(xiàn)的同時(shí)，也造成民眾對(duì)藥品的過分依賴，藥品濫用成為風(fēng)潮。 以1961年的沙利度胺事件為首，日本又接連發(fā)生了“安瓿感冒藥”，“斯 蒙癥”等嚴(yán)重的藥害事件，民眾對(duì)提高藥品安全性呼聲強(qiáng)烈。1967年起，日本政府利用行政手段，開始從生產(chǎn)、運(yùn)輸、銷售到臨床副作用監(jiān)測(cè)等各個(gè)領(lǐng)域?qū)λ幤返陌踩?、有效和質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)管。 但在70年代，日本制藥業(yè)依然處于比較魚龍混雜的階段，在1971年，厚生省《藥效問題座談會(huì)報(bào)告書》中指出:“有生產(chǎn)許可的藥品有10萬余種,其中還在銷售的藥品為3萬余種”。 在1993年5月，日本召開了關(guān)于仿制藥的重要會(huì)議，即“21世紀(jì)醫(yī)藥品如何發(fā)展”的座談會(huì)。在這次會(huì)議上達(dá)成了三項(xiàng)重要的共識(shí)：即面臨真正的老齡化社會(huì),推測(cè)國民醫(yī)療費(fèi)用將上升；對(duì)于原研藥的仿制提供了低價(jià)藥品，可減輕國民負(fù)擔(dān)；仿制藥可以促進(jìn)醫(yī)藥市場的競爭，具有平衡藥價(jià)的優(yōu)點(diǎn)。 1994年9月，日本頒布《新藥品標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)方法設(shè)定相關(guān)指導(dǎo)原則》，其中增加了對(duì)片劑等的溶出試驗(yàn)要求。1997年頒布的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，對(duì)溶出試驗(yàn)進(jìn)行了更加嚴(yán)格細(xì)致的規(guī)定。

探索一致性評(píng)價(jià)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)1998年，日本厚生勞動(dòng)省正式制定了保證仿制藥質(zhì)量的對(duì)策，決定通過溶出試驗(yàn)對(duì)于仿制藥中的口服固體制劑進(jìn)行質(zhì)量再評(píng)價(jià)。 按照1997出臺(tái)的文件，厚生勞動(dòng)省通知制藥企業(yè)，要求根據(jù)溶出試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量再評(píng)價(jià)。如果仿制藥與原研藥具有完全相同的溶出效果，認(rèn)為質(zhì)量同等性可以得到保證。通過在批準(zhǔn)文件中規(guī)定溶出試驗(yàn)，從而保證內(nèi)服固體制劑的質(zhì)量。 各企業(yè)開展試驗(yàn)，厚生省對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行審批，公布各品種的溶出試驗(yàn)，進(jìn)行更高質(zhì)量的藥品質(zhì)量管理。在此基礎(chǔ)上，日本厚生省還安排了第三方復(fù)核，從而對(duì)于已經(jīng)過關(guān)的藥品進(jìn)行不定期的質(zhì)量核查，并且將試驗(yàn)方法和結(jié)果匯編為“醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集”（即FDA發(fā)布的orange book）進(jìn)行公布。 日本再評(píng)價(jià)也面臨著跟中國一樣的問題，即參比制劑問題，即評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是參考體外溶出曲線還是BE試驗(yàn)？ 對(duì)于參比試劑的問題，日本的辦法是原研藥企業(yè)對(duì)于一致性評(píng)價(jià)并非袖手旁觀，即他們需要初步擬訂相關(guān)品種的溶出度試驗(yàn)方法，并給出 4 種不同 pH 溶出介質(zhì)中的溶出曲線，作為參照。 在此基礎(chǔ)上，日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所在藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程中負(fù)責(zé)具體技術(shù)細(xì)節(jié)和指導(dǎo)工作。對(duì)原研企業(yè)提交的溶出度試驗(yàn)方法、試驗(yàn)條件進(jìn)行修正、復(fù)核 后公示。具體檢驗(yàn)工作則由各地方藥品檢驗(yàn)所承擔(dān)。 中國仿制藥一致性經(jīng)過一種爭論，即是僅僅需要體外溶出就能完成評(píng)價(jià)，還是需要BE試驗(yàn)。當(dāng)然我們現(xiàn)在的要求是體外溶出試驗(yàn)和BE試驗(yàn)都要做。 日本的情況是，厚生省在1985——1986年開設(shè)了厚生科學(xué)研究班, “關(guān)于日本藥典溶出試驗(yàn)的設(shè)定基準(zhǔn)和試驗(yàn)條件的研究”，對(duì)溶出試驗(yàn)的基本問題進(jìn)行了研究。 在這一研究班上，所有的專家都認(rèn)為，進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)，體外溶出曲線試驗(yàn)和體內(nèi)的生物等效性試驗(yàn)，是無法建立相關(guān)性的，于此同時(shí)，通過溶出試驗(yàn)防止生物學(xué)不等效也具有可能性，最后研究結(jié)論：在防止生物學(xué)不等效方面，應(yīng)該推薦溶出試驗(yàn)的應(yīng)用。 日本“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”就是溶出度評(píng)價(jià)作為主要的手段。體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)（BE）相比，具有干擾少，靈敏度高，操作簡便，花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)，而且要實(shí)現(xiàn)仿制藥一致性的長期監(jiān)管不可能采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，只能依靠體外溶出度試驗(yàn)。 另外，藥品的生物等效性也是在全面的體外溶出度試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行的，全面的體外溶出度實(shí)驗(yàn)室體內(nèi)生物等效性的充分保障。采用溶出曲線評(píng)價(jià)藥物的一致性具有很強(qiáng)的實(shí)踐意義，符合國際慣例。如果原研藥和仿制藥的溶出速率全面相似，則兩者的生物利用度差異必將得到極強(qiáng)的控制。 采取簡易便宜的評(píng)價(jià)方法，仿制藥企業(yè)迅速開展一致性評(píng)價(jià)，這樣的政策比我國顯得更加寬松。但是，并沒有因此減低難度。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)一致性評(píng)價(jià)完全完成之后，在2003年，日本醫(yī)藥情報(bào)中心收載的日本國內(nèi)流通處方藥約1. 9 萬個(gè)文號(hào)，其中保險(xiǎn)適用藥品文號(hào)約有1 . 5萬個(gè)文號(hào)。相比，70年代，減少了10倍。 品種數(shù)量減少的同時(shí)，制藥企業(yè)的數(shù)量也大幅減少。1975年，日本制藥企業(yè)為1359家；2011年，其數(shù)量減少到約300家。其中主要生產(chǎn)處方藥的廠家約為100家，而主要生產(chǎn)仿制藥的企業(yè)僅為20多家。