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新聞資訊

BET抑制劑或成首個(gè)TNBC靶向藥

2016-04-06
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年初《自然》(Nature)雜志在線發(fā)表的一項(xiàng)研究稱,抑制bromodomain和extraterminal motif(BET)蛋白BRD4可使三陰乳腺癌(TNBC)異種移植模型腫瘤消退。

如果這個(gè)結(jié)果能夠在臨床上復(fù)制,那么BET抑制劑有可能成為首個(gè)用于TNBC的靶向治療藥物。與雌激素或HER2受體過度表達(dá)引起的乳腺癌相比,TNBC的治療選擇更少,通常預(yù)后更差。
研究團(tuán)隊(duì)還確定了乳腺癌發(fā)展成BET抑制劑耐藥的幾種典型機(jī)制。這些研究建議,聯(lián)合療法可預(yù)先制止耐藥的產(chǎn)生。
根據(jù)Cortellis臨床試驗(yàn)情報(bào),有3個(gè)BET抑制劑在開展癌癥Ⅱ期試驗(yàn):MK-8628(OTX015,默沙東)、GSK-525762A(葛蘭素史克)和apabetalone(Resverlogix公司)。另外,還有5個(gè)在進(jìn)行Ⅰ期研究。

模型顯效: 復(fù)雜的療效機(jī)制

癌癥細(xì)胞往往高度依賴于特定基因來增殖。其結(jié)果是,它們高度依賴于可以接近那些基因的翻譯機(jī)制。因此,它們也特別依賴“超級(jí)增強(qiáng)子”(superenhancer)。
增強(qiáng)子是與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的DNA區(qū)域,可增強(qiáng)位于其附近的基因表達(dá)?!俺?jí)增強(qiáng)子”簡(jiǎn)單地說,是互相靠近的一些增強(qiáng)子,它們可以互相協(xié)助,共同增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄。
BET與這類“超級(jí)增強(qiáng)子”相結(jié)合,而BET抑制劑則阻斷這種結(jié)合。癌癥細(xì)胞對(duì)這類抑制作用特別敏感,這被稱為“非癌基因成癮”(non-oncogene addiction)現(xiàn)象。
這項(xiàng)發(fā)表在《自然》雜志的研究中,Dana-Farber癌癥研究所醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)教授Kornelia Polyak和她的同事們決定測(cè)試BET抑制劑在TNBC中的作用。其原因是,這類癌癥亞型往往是由癌基因Myc引發(fā)的,而另一位研究者Jay Bradner早前的研究結(jié)果表明,Myc依賴性癌癥對(duì)BET抑制劑特別敏感。
在研究中,研究人員比較了不同乳腺癌亞型的細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn),雖然BET抑制劑在所有亞型中都有一定程度的療效,但相比激素引發(fā)的乳腺癌,三陰乳腺癌對(duì)BET抑制劑更為敏感??磥恚锌赡懿⒎峭ㄟ^Myc起作用——機(jī)制要復(fù)雜得多。
與之相對(duì),TNBC細(xì)胞特別依賴于BRD4。這種依賴性甚至通過耐藥性的產(chǎn)生得以加強(qiáng)。

耐藥性: 與其他研究相左?

哪里有靶向治療,哪里就有耐藥性。在搞清楚BET抑制劑可能成為一個(gè)潛在的有效藥物后,研究團(tuán)隊(duì)下一步工作就是觀察:腫瘤細(xì)胞在有BET抑制劑存在的情況下培養(yǎng),看耐藥性如何產(chǎn)生。
有些典型的腫瘤細(xì)胞發(fā)展成耐藥的方式。細(xì)胞會(huì)對(duì)靶蛋白發(fā)生突變,使得防止或減弱細(xì)胞和靶細(xì)胞結(jié)合的藥物療效減弱。細(xì)胞也能通過其他途徑發(fā)生突變,本質(zhì)上是為細(xì)胞提供一個(gè)變通的方法。
雖然很多靶向治療藥物的耐藥性與非靶向藥物的耐藥發(fā)展方式相同,但細(xì)胞對(duì)靶向藥物的排斥性更大,會(huì)將藥物直接阻擋在外。
一項(xiàng)于2015年10月發(fā)表的專門針對(duì)BET抑制劑耐藥性發(fā)生的研究顯示,其耐藥性可通過Wnt通路向上調(diào)節(jié)。Wnt通路使得細(xì)胞發(fā)展成更多的干細(xì)胞樣特征。
但是在研究中,Polyak和她的同事們發(fā)現(xiàn),TNBC細(xì)胞沒有通過任何通常的可能途徑發(fā)展出耐藥性。
他們的發(fā)現(xiàn)與2015年發(fā)表的那些研究結(jié)果相左。那些研究稱,TNBC細(xì)胞是對(duì)BET抑制劑最敏感的亞型,比激素導(dǎo)致的乳腺癌亞型更容易發(fā)展成干細(xì)胞樣特性。
Polyak說,造成這些差異最可能的原因是,去年發(fā)表的研究觀察的是急性髓性白血病,而非乳腺癌。而且2015年的研究主要只用基因工程小鼠模型,而她的團(tuán)隊(duì)主要使用培養(yǎng)或異種移植的人體組織。
另外,BRD4與DNA結(jié)合的蛋白區(qū)域與通常的結(jié)合位點(diǎn)bromodomain不同。
Polyak指出,bromodomain蛋白能夠獨(dú)立地與染色質(zhì)結(jié)合,那將是臨床應(yīng)用時(shí)的一個(gè)問題。
基于耐藥細(xì)胞中BRD4與DNA結(jié)合的分子細(xì)節(jié),研究團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè),這類結(jié)合可通過酪蛋白激酶Ⅱ(CK2)抑制劑、細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-xL抑制劑和磷酸酶PP2A的活化劑預(yù)防。他們?cè)诩?xì)胞培養(yǎng)物中檢測(cè)他們的理論,所有3種蛋白抑制劑都與BET抑制劑協(xié)同作用,有潛力預(yù)防臨床應(yīng)用中發(fā)生耐藥。
現(xiàn)在,根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果,一項(xiàng)由研究者發(fā)起的Ⅱ期研究短期內(nèi)將在Dana-Farber癌癥研究所開展,將評(píng)估Tensha Therapeutics的BET抑制劑TEN- 010用于TNBC患者。


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