“一致性二復(fù)核三參比四溶出”如何通關(guān)
近期,仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)相關(guān)政策密集出臺,并明確設(shè)定了時(shí)間表。4月1日,《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》發(fā)布,列出了2018年底前須完成仿制藥一致性評價(jià)品種目錄,包含292個藥品通用名,細(xì)化到劑型和規(guī)格。
“開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià),需要大量資金投入,還面臨技術(shù)層面的大考。國內(nèi)固體制劑生產(chǎn)水平與歐美差距約為30年,在接下來的3~5年時(shí)間內(nèi)迅速提高仿制藥質(zhì)量確實(shí)給行業(yè)帶來了足夠大的壓力。”在近日召開的2016廣州藥品質(zhì)量控制論壇上,中國藥品監(jiān)督管理研究會藥品技術(shù)監(jiān)督研究專業(yè)委員會的一位權(quán)威專家直言,藥企需要在有限時(shí)間內(nèi)盡早通過工藝優(yōu)化和過程控制提高藥品質(zhì)量。
原研信息或難獲得
某醫(yī)藥公司化學(xué)制劑部負(fù)責(zé)人在國外從事制劑專業(yè)研究20多年,他告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者,國內(nèi)企業(yè)完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)可能面臨較大困難?!氨热缫粋€研發(fā)單位,通過任何正常手段,也難以得到原研藥的處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告書以及輔料包材信息,除非原研授權(quán)或通過其他非常規(guī)手段?!?br />
在具體研究中,仿制藥一致性評價(jià)的每一步操作都需要二次復(fù)核,還要三批參比做穩(wěn)定性,并檢測四條溶出曲線(簡稱“一致性二復(fù)核三參比四溶出”),“三參比四溶出”的要求大大增加了仿制成本,相關(guān)企業(yè)或研究單位可能無法在一年內(nèi)甚至更長時(shí)間里獲得三批參比制劑,研究評價(jià)工作將拉長。而且三批參比的穩(wěn)定性及四條溶出曲線間的批間差異并不能直接影響仿制品的質(zhì)量。
“實(shí)際情況將是,企業(yè)拿到手的原研藥已上市一段時(shí)間,到手的三批參比制劑間的購買人所不可控的生產(chǎn)時(shí)間,都會直接影響其穩(wěn)定性結(jié)果。”為此, 他建議,“參比的多條溶出對照雖然極重要也是必須的,但可能以一批(參比制劑)為妥?!?br />
一位藥檢專家在接受采訪中特別強(qiáng)調(diào)了溶出試驗(yàn)和比較四條曲線的必要性:“溶出試驗(yàn)不能替代生物等效試驗(yàn),溶出試驗(yàn)可以大大降低生物等效失敗的風(fēng)險(xiǎn),溶出試驗(yàn)是藥品的重要質(zhì)量要素,不可或缺。為了確保不同人群患者(青年、中年、老年)均有效的生物利用度,應(yīng)當(dāng)比較四種介質(zhì)溶出曲線?!?br />
另有專家補(bǔ)充,通過“在嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件下,在各種介質(zhì)中均具有較高的相似度、一定溶出量的溶出曲線”這一要求,提高體內(nèi)外間的相關(guān)性,推動藥品生產(chǎn)企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究,最終使用溶出度試驗(yàn)來嚴(yán)格控制藥品的內(nèi)在品質(zhì)。
臨床試驗(yàn)承接能力不足
對于藥效一致的評價(jià)方法,《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(征求意見稿)》原則上要求企業(yè):“應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行評價(jià),允許企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評價(jià)。采用體外溶出度試驗(yàn)方法進(jìn)行評價(jià)的品種,以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評價(jià)。對于無參比制劑的,企業(yè)需按照有關(guān)要求進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)?!?br />
真實(shí)、規(guī)范、完整的臨床試驗(yàn)是藥品安全性和有效性的源頭保障,但目前國內(nèi)臨床試驗(yàn)存在問題頗多。過去一段時(shí)間,國家啟動藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作,對待批生產(chǎn)的1622個藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)真實(shí)性、規(guī)范性進(jìn)行核查。截至2016年1月12日,撤回和不通過的項(xiàng)目合計(jì)1151個,占自查核查總數(shù)的80%?!埃ㄟ@一現(xiàn)象的原因)除了不規(guī)范以外,(還在于)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量太少,而每年有太多的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目要上?!鼻笆鏊幤芳夹g(shù)監(jiān)督研究專業(yè)委員會專家建議,完善目前有關(guān)藥品臨床試驗(yàn)監(jiān)管方面的法律法規(guī)體系。
調(diào)整優(yōu)化處方與工藝
值得注意的是,仿制藥一致性評價(jià)包括質(zhì)量一致性和療效一致性。有觀點(diǎn)指出,經(jīng)過初步評價(jià)后,需要通過變更工藝及處方來完成與原研藥品的一致性時(shí),在工藝與處方完成后,應(yīng)考察工藝及處方變更對仿制藥質(zhì)量的影響,是否出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn),應(yīng)進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)掌控,以保證藥物的質(zhì)量可控性。這意味著醫(yī)藥生產(chǎn)和分析單位的全面升級,藥企必須進(jìn)一步保證整個工藝流程的可控程度。
“核心是改造處方生產(chǎn)工藝、分析工藝合理性?!鼻笆鏊帣z專家提醒,具體來看,分析處方合理性,比如API晶型、粉體學(xué)特性、溶解度與pH關(guān)系、固有溶出速率、與輔料相容性等;其次,還要分析工藝合理性,調(diào)整優(yōu)化處方與工藝,由于質(zhì)量源于設(shè)計(jì),要選擇合適的原輔料供應(yīng)商,并保持供應(yīng)商相對固定,制定原料和輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、優(yōu)選工藝等。
“調(diào)整優(yōu)化處方與工藝,需要注意工藝變更是否引入新的有機(jī)溶劑、有毒試劑等?是否會導(dǎo)致雜質(zhì)譜的變化?如何控制基因毒性雜質(zhì)?是否需要修訂分析方法和控制限度?會不會導(dǎo)致晶型改變、結(jié)晶水喪失、晶格破環(huán)?會不會引起穩(wěn)定性改變?”前述藥品技術(shù)監(jiān)督研究專業(yè)委員會專家拋出的一系列關(guān)鍵點(diǎn),都是企業(yè)需要認(rèn)真考慮的問題。

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