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新聞資訊

PD-1/L1國內(nèi)外研發(fā)全景掃描

2016-03-30
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在腫瘤免疫治療領(lǐng)域,PD-1抑制劑自首次露面以來就一直帶著光環(huán),臨床試驗、審批階段都受到相關(guān)機(jī)構(gòu)的加速批準(zhǔn)待遇。自2014年全球首個該類藥物獲得批準(zhǔn)以來,國外各企業(yè)高度聚焦,臨床試驗也是加緊進(jìn)行。讓人欣慰的是,國內(nèi)企業(yè)也毫不示弱,截至2016年2月底,已經(jīng)有4家本土企業(yè)積極投入到這場激烈戰(zhàn)斗中。
隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出,有關(guān)免疫治療與腫瘤基因突變關(guān)系的研究得到越來越多的關(guān)注。在衛(wèi)計委重大新藥創(chuàng)制2015年重點研究方向中,提出研發(fā)重點要針對惡性腫瘤等重大疾病,并進(jìn)一步聚焦為靶向及免疫抗腫瘤藥物,還提出了推薦的藥物靶點,包括PD1、PD-L1靶點,明確范圍無疑將使國內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)目標(biāo)更準(zhǔn)確。
目前國外已上市的抗PD-1/PD-L1藥物是百時美施貴寶(BMS)的Opdivo(Nivolumab)和默沙東的Keytruda(Pembrolizumab),其他處于在研階段的藥物有Pidilizumab(CT-011,CureTech)、Avelumab(默克)、BMS-936559(MDX-1105,BMS)、Atezolizumab(MPDL3280A,羅氏)和MED14736(阿斯利康)。
查詢CDE數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),近兩年,在國內(nèi)PD-1/PD-L1市場中也出現(xiàn)一批領(lǐng)先“玩家”,包括君實生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、嘉和生物等,泰州君實和江蘇恒瑞先后獲得了臨床試驗批件,目前沒有在中國上市者。

全球?qū)@夹g(shù)情況

從PD-1抗體專利技術(shù)布局來看,抗體專利申請量最多,其次是抗受體、抗腫瘤藥、DNA重組技術(shù)、受體表面抗原等。
從權(quán)利人來看,專利最多的公司是日本小野制藥(ono pharmaceutical)和達(dá)納法伯癌癥研究機(jī)構(gòu)(dana-farber cancer institute)。
從PD-1抗體專利市場布局來看,美國是各大藥企最重要的市場,各申請人在美國共布局了156件專利,基本覆蓋全部技術(shù)類別;歐洲、日本和中國也是各大藥企競相追逐的市場;此外,奧地利、阿根廷、秘魯、波蘭等國均有專利布局。

國外研發(fā)進(jìn)展上市藥物

●Opdivo(Nivolumab,納武單抗)
●2020年銷售額預(yù)計:88億美元
2014年7月,Opdivo(nivolumab)率先在日本獲批用于治療晚期黑色素瘤,成為全球首個批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑。
Nivolumab由BMS和小野制藥共同開發(fā)。截至目前,Opdivo已經(jīng)在46個國家獲批上市(不含中國)。Opdivo因療效顯著而4次臨床試驗提前結(jié)束,因此FDA只用了4個工作日便批準(zhǔn)其鱗狀非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥,創(chuàng)審批速度新紀(jì)錄。
BMS的2015年年報顯示,Opdivo第四季度銷售增長至4.7億美元,全年貢獻(xiàn)了9.42億美元。
據(jù)EvaluatePharma預(yù)測,Opdivo(Nivolumab)將成為PD-1/PD-L1領(lǐng)域最成功的免疫療法,2020年銷售額將達(dá)到88億美元。

●Keytruda(Pembrolizumab,派姆單抗)
●2020年銷售額預(yù)計:55億美元
默沙東的Keytruda通過企業(yè)收購獲得。2014年,該藥的上市申請啟動,并獲得突破性治療藥物資格,于2014年9月4日獲FDA批準(zhǔn),比限期日提前50天,成為FDA批準(zhǔn)的第一個PD-1抗體藥物。默沙東就該藥與輝瑞、安進(jìn)及Incyte達(dá)成合作協(xié)議,將其與其他抗癌藥合用以擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。
默沙東2015年年報顯示,Keytruda第四季度累計2.14億美元,全年銷售達(dá)5.66億美元。
據(jù)EvaluatePharma預(yù)測,Keytruda(pembrolizumab)2020年銷售額將達(dá)到55億美元。

其他在研藥物

●Atezolizumab 2015年8月,羅氏宣布,其開發(fā)的PD-L1藥物Atezolizumab(代號MPDL3280A)在一項治療非細(xì)小性細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究中取得重大成功,公司將憑借這一結(jié)果向FDA尋求加速審批,以追上在前面的Opdivo(BMS)和Keytruda(默沙東)。
●Avelumab 2015年11月,默克(Merck KGaA)和輝瑞合作開發(fā)的抗PD-L1免疫療法Avelumab被FDA授予治療既往已接受至少一種化療方案的轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌患者的突破性藥物資格。2015年9月和10月,F(xiàn)DA已授予Avelumab孤兒藥地位和快車道地位。目前,Avelumab的臨床開發(fā)項目涉及超過15種腫瘤類型。
●Durvalumab 阿斯利康的Durvalumab(代號MEDI4736)是一種PD-L1抑制劑,用于治療非小細(xì)胞肺癌的研究處于Ⅲ期臨床階段;對黑色素瘤的研究處于Ⅰ期臨床階段。對結(jié)直腸癌的研究處于Ⅱ期臨床階段。目前,其他競爭對手盡管已將結(jié)直腸癌列為研究的一部分,但尚未針對結(jié)直腸癌開展專門研究。因此,阿斯利康推進(jìn)其PD-L1抑制劑項目MEDI-4736至結(jié)直腸癌,將開啟一個潛在的一鳴驚人的機(jī)會。
●Pidilizumab CureTech公司的Pidilizumab(代號CT-011)是針對PD-1的重組單克隆抗體,目前處于Ⅱ期臨床研究階段,擬適應(yīng)癥包括大B細(xì)胞淋巴瘤、膠質(zhì)細(xì)胞瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

臨床客觀緩解率

2015年8月,期刊《Current Opinion in Pharmacology》匯總了PD-1/PD-L1的部分品種及部分臨床,翻譯后如表1所示。Opdivo對黑色素瘤的客觀緩解率達(dá)到35%,對比來看,仍處于研究階段的Pidilizumab就有些差強(qiáng)人意,僅有6%的客觀緩解率。在2016年初,F(xiàn)DA暫停了Pidilizumab的部分臨床試驗。PD-1/PD-L1靶點研發(fā)火爆,但并非都是道路平坦。

國內(nèi)研發(fā)申報情況
根據(jù)CFDA及CDE網(wǎng)站提供的數(shù)據(jù),目前國內(nèi)暫無抗PD-1單克隆抗體獲批生產(chǎn)。但臨床研發(fā)活躍,主要涉及4家國外企業(yè)和4家國內(nèi)企業(yè)的8個產(chǎn)品。
2016年1月28日,沃森生物子公司嘉和生物研發(fā)的抗PD-1單抗(杰諾單抗注射液)產(chǎn)品臨床研究申請獲得CDE的受理。至此,國內(nèi)共有4個廠家參與到PD-1/PD-L1的激烈爭奪戰(zhàn)中,包括恒瑞、百濟(jì)神州、泰州君實。默沙東、BMS、羅氏、阿斯利康也在積極開展該類藥物中國的臨床試驗(見表2)。

國外企業(yè)在國內(nèi)的臨床試驗

查詢CDE藥物臨床試驗與登記平臺,數(shù)據(jù)顯示,Nivolumab已在積極開展臨床試驗,BMS于2013年5月30日向CDE提出該藥臨床申請,是國外該類藥物企業(yè)最早在國內(nèi)申報臨床的。CDE于2015年7月27日批準(zhǔn)了該臨床試驗,其用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、晚期或復(fù)發(fā)性實體瘤的臨床試驗正在進(jìn)行(見表3)。
CDE數(shù)據(jù)顯示,羅氏的Atezolizumab(MPDL3280A)自2013年12月開始,截至目前一共提交了9個臨床試驗申請,其中一項于2015年11月19日獲得臨床批件。默沙東的Keytruda(pembrolizumab)于2016年1月27日獲得臨床批件。阿斯利康的Durvalumab(MEDI4736)在2015年12月提交了臨床試驗申請,CDE正在審核中。

國內(nèi)企業(yè)的臨床試驗開展

3月2日,中山大學(xué)腫瘤防治中心貼出了招收國產(chǎn)人源化抗PD-1單抗患者的通知,臨床試驗使用的是泰州君實生產(chǎn)的國產(chǎn)重組人源化PD-1單克隆抗體注射液JS001。
泰州君實的重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液在2015年12月獲得CDE臨床批件,成為國內(nèi)首家PD-1單抗獲批臨床的企業(yè),該藥預(yù)計將在2020年上市銷售。
隨后,在2016年1月20日,江蘇恒瑞的SHR-1210獲得臨床批件。恒瑞與美國Incyte公司在2015年9月達(dá)成協(xié)議,恒瑞醫(yī)藥將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的SHR-1210項目有償許可轉(zhuǎn)讓給美國Incyte公司,交易額達(dá)7.95億美元,這是中國企業(yè)首次實現(xiàn)了從進(jìn)口美國醫(yī)藥技術(shù)變成出口創(chuàng)新藥技術(shù)的轉(zhuǎn)變。
百濟(jì)神州與嘉和生物的PD-1藥物臨川申請仍在受理中。2016年1月,百濟(jì)神州的PD-1單抗BGB-A317通過FDA的新藥研究申請審評,可在美國開展臨床試驗。嘉和生物的杰諾單抗注射液主要的潛在適應(yīng)癥包括各種血癌及黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等多種實體瘤,是目前最后申報的企業(yè)。

組合療法的利弊衡量

PD-1單抗開發(fā)火爆,各大企業(yè)紛紛開展外部合作,火速推進(jìn)各自的臨床項目,設(shè)想并嘗試與各種上市或沒上市的藥物聯(lián)用,以徹底發(fā)掘該類藥物的最大臨床潛力。
EvaluatePharma的報告顯示,目前有多家企業(yè)在研究PD-1/PD-L1抗體與其他藥物的組合,組合藥物包括疫苗、小分子藥物、化療藥物、免疫抑制劑等。從數(shù)據(jù)來看,與其他藥物組合的研究占據(jù)了31%(見圖1)。
2015年10月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Opdivo與Yervoy(ipilimumab,依匹木單抗)合并用于黑色素瘤患者治療,Yervoy是CTLA-4抑制劑。這是首個也是唯一一個獲FDA批準(zhǔn)用于癌癥的兩聯(lián)免疫腫瘤藥物療法。
不過,目前生存期延長2.5~6個月才被認(rèn)為具有臨床意義,何種藥物組合可達(dá)到這個新標(biāo)準(zhǔn)還有待研究。應(yīng)深入開展多種臨床試驗,從而發(fā)現(xiàn)免疫治療藥物的最佳用藥方案。
此外,免疫療法也顯示出比較嚴(yán)重的副作用,尤其是復(fù)方組合。根據(jù)適應(yīng)癥的不同,免疫療法與不同的化療或靶向療法組合,但有些組合毒性太大,療效一般。所以,免疫療法到底能對多少腫瘤起到重要作用還有待觀察。
2015下半年,F(xiàn)DA曾緊急叫停了一個臨床試驗。這個試驗是PD-1抑制劑和靶向藥物AZD9291的聯(lián)合用藥,同時使用這兩個藥物毒性增強(qiáng),病人不能耐受。

結(jié)語

據(jù)花旗預(yù)測,2020年P(guān)D-1/PD-L1抗體全球市場規(guī)模將達(dá)到350億美元,2015-2020年復(fù)合增長率達(dá)到驚人的61%。未來10年,將有超過60%的癌癥患者接受免疫治療。免疫治療的良好療效、廣闊的市場空間,吸引著眾多藥企巨頭投入其中。
我們看到,在抗腫瘤領(lǐng)域,國內(nèi)企業(yè)一直緊跟國際研發(fā)潮流,加上國家政策的支持,相信國內(nèi)患者很快就能用上該類藥物。
醫(yī)學(xué)的發(fā)展總會給我們帶來希望,未滿足的臨床需求終會被滿足。

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