與藥品上市一樣，專利到期也是藥品生命周期中必經(jīng)的一個(gè)環(huán)節(jié)。根據(jù)專利即將到期藥物的銷售額在公司2015年銷售額中的占比情況，EvaluatePharma列出了2016、2018及2020年專利懸崖帶來的風(fēng)險(xiǎn)最高的前五家企業(yè)。其中，阿斯利康（AstraZenaca）、葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）、默沙東（Merck & Co）、艾伯維（AbbVie）、羅氏（Roche）、強(qiáng)生（J & J）均有上榜。

生物類似藥將發(fā)力

修美樂（Humira）很可能會(huì)是2016年最暢銷的藥物，但很多人已經(jīng)開始討論其巔峰時(shí)期還能保持多久，因?yàn)樵撍幵诿绹囊粋€(gè)關(guān)鍵專利將于今年12月到期。其它藥企早已摩拳擦掌，默沙東和輝瑞（Pfizer）的阿達(dá)木單抗均已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)；生物技術(shù)巨頭安進(jìn)（Amgen）也宣布，已向美國FDA提交了生物類似藥ABP 501的生物制品許可申請（BLA）。
不過，當(dāng)前美國生物類似藥的審批途徑并不十分明確，這也讓艾伯維首席執(zhí)行官Rick Gonzalez對未來充滿堅(jiān)定信心，他認(rèn)為仿制藥公司至少在2022年之前不可能打敗原研藥公司。此外，因?yàn)樾廾罉蜂N售額占據(jù)艾伯維年銷售額的62%，所以該公司會(huì)有更大的動(dòng)力去阻擊來勢兇猛的仿制藥公司。
但外界對修美樂的銷售預(yù)測并不樂觀，預(yù)計(jì)在2018年達(dá)到188億美元的銷售峰值后，其銷售額將不斷下降，2020預(yù)計(jì)降到162億美元。
與艾伯維類似，強(qiáng)生和羅氏在2018年、2020年將受到的銷售沖擊也是來自美國生物類似藥的威脅。2018年，強(qiáng)生的英利昔單抗（Remicade）將失去專利保護(hù)；2019年中期，羅氏的貝伐單抗（Avastin）、赫賽?。℉erceptin）與利妥昔單抗（Rituxan）均將專利到期。羅氏已經(jīng)開始采取一系列舉措應(yīng)對挑戰(zhàn)，包括開發(fā)療效更好的二代產(chǎn)品及對劑型進(jìn)行改造。
醫(yī)保支付方非常希望看到市場上同類藥品有多個(gè)仿制藥競爭，快捷藥方公司（Express Scripts）認(rèn)為，如果在2019-2024年能有11個(gè)藥品的仿制藥來替代原研藥，醫(yī)保將能夠節(jié)約多達(dá)2500億美元的資金?；谶@點(diǎn)考慮，生物類似藥在美國的現(xiàn)狀預(yù)計(jì)會(huì)很快改變。

小分子藥物損失更大

事實(shí)上，小分子藥物專利到期對原研企業(yè)造成的沖擊更加明顯。第一三共（Daiichi Sankyo）的Benicar，在公司2015年銷售額中約占1/4。因此該公司打算尋找其他藥物來替代Benicar的位置，目前，公司最有前景的藥物是新型抗凝藥依度沙班（Lixiana），但其在同類藥物中上市時(shí)間較晚，而且說明書有FDA的黑框警告。
其它企業(yè)也在挖掘自己研發(fā)線中可能的替代產(chǎn)品。葛蘭素史克的產(chǎn)品線已經(jīng)有點(diǎn)老化，今年有兩個(gè)產(chǎn)品的專利都要到期：舒利迭（Seretide）的專利到期會(huì)讓其已經(jīng)在退步的業(yè)務(wù)領(lǐng)域雪上加霜，而另外一個(gè)艾滋病治療藥物Epzicom的銷售額也將不斷下降。
由于GSK并不想通過收購來獲得有潛力的藥品，因此未來其將與第一三共一樣，需要長期的艱苦工作來使公司銷售額和投資者的熱情再度回升。
2016最重要的專利事件應(yīng)該是阿斯利康的重磅藥物可定（Crestor）專利即將到期，該藥與立普妥（Lipitor）一道，在制藥工業(yè)史上都有特殊的紀(jì)念意義。其告訴后來者，如果研發(fā)基礎(chǔ)治療用藥，那就要有相對低廉的價(jià)格，同時(shí)還要適用于最廣大的患者人群。
可定的銷售峰值是2011年達(dá)到的70.7億美元，該藥上市至今至少為阿斯利康貢獻(xiàn)了500億美元的銷售額，2015年對阿斯利康全年銷售額的貢獻(xiàn)也達(dá)到了21%?？啥ㄔ俅翁崾景⑺估滴磥硪欢螘r(shí)間又將面臨專利懸崖困境，但即使專利到期，其也將是阿斯利康銷售額最大的藥物，預(yù)計(jì)到2020年還能達(dá)到14.8億美元，短期內(nèi)阿斯利康很難找到替代品彌補(bǔ)這個(gè)空缺。
為了填補(bǔ)專利到期后的巨大收入鴻溝，大型藥企預(yù)計(jì)又要重啟瘋狂收購模式。新基醫(yī)藥（Celgene）的重磅產(chǎn)品Revlimid的專利將于2019年到期，所以公司已經(jīng)把重心轉(zhuǎn)向產(chǎn)品收購和企業(yè)并購。2015年6月，新基醫(yī)藥耗資72億美元收購了Receptos，同時(shí)擴(kuò)大了腫瘤免疫藥物的合作范圍。此外，公司還打算花費(fèi)4.5億美元，將阿斯利康的 PD-L1抗體durvalumab與自己研發(fā)線中的數(shù)個(gè)藥物進(jìn)行聯(lián)合試驗(yàn)。

市場尚存諸多變數(shù)

專利到期將會(huì)使制藥企業(yè)接受一場痛苦的洗禮，不少分析師認(rèn)為原研藥廠家會(huì)盡量拖延這個(gè)時(shí)刻的到來。伯恩斯坦（Bernstein）分析師認(rèn)為，原研藥公司很可能采用公民請?jiān)?、專利訴訟的方式來拖延時(shí)間，同時(shí)，生物類似藥的進(jìn)入門檻也會(huì)為仿制藥的進(jìn)入制造障礙。
EvaluatePharma數(shù)據(jù)分析是假設(shè)原研藥在專利到期后其銷售額會(huì)逐漸下降到零，但羅氏、艾伯維等擅長于研發(fā)生產(chǎn)單抗藥物的公司在美國實(shí)際市場份額到底會(huì)下降多少，目前還很難預(yù)知。不過在歐洲，生物類似藥的入市門檻要低很多，因此它們在歐洲的市場應(yīng)該會(huì)受影響較大。
一般而言，生物類似藥的價(jià)格會(huì)比原研藥低30%~40%，但在挪威，降價(jià)的幅度更大，英夫利昔單抗的生物類似藥Remsima，其價(jià)格只有前者的20%，這主要?dú)w功于政府的談判能力。
不只是支付部門有讓藥品價(jià)格下降的動(dòng)力，仿制藥市場競爭也能催生價(jià)格的不斷下降。雖然在2016年各大藥企都面臨重磅藥物專利到期，但真正的影響還要多年以后才能顯現(xiàn)出來。
如果這些大型制藥企業(yè)在2016年仍能夠保持強(qiáng)勁的研發(fā)實(shí)力，即使多個(gè)藥品專利到期，所帶來的影響應(yīng)該也不會(huì)如預(yù)期那么大。不過，藥企所處的外部市場環(huán)境并沒有那么樂觀。美國聯(lián)邦儲(chǔ)備委員會(huì)已經(jīng)宣布，未來7年銀行將會(huì)不斷加息。這樣一來，制藥公司不會(huì)再像現(xiàn)在有這么多大額廉價(jià)資金可以使用。
此外，監(jiān)管部門的行動(dòng)和臨床的反饋也有可能給制藥行業(yè)的熱情蒙上一層陰云，在藥物市場化的的過程中，越來越強(qiáng)勢的醫(yī)保支付方的存在也會(huì)為企業(yè)增加不少獲利風(fēng)險(xiǎn)。