美迪西一致性評(píng)價(jià)服務(wù)內(nèi)容

        （1）自制產(chǎn)品與原研品的質(zhì)量全面對(duì)比

            ● 四條溶出曲線的比對(duì)

            ● 穩(wěn)定性的比對(duì)：有關(guān)物質(zhì)、含量、聚合物、異構(gòu)體等

            ● 影響因素：溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量、聚合物、異構(gòu)體等

            ● 長(zhǎng)期和加速條件

        （2）處方工藝改進(jìn)

            ● 處方優(yōu)化

            ● 工藝改進(jìn)

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以上是關(guān)于仿制藥一致性評(píng)價(jià)的服務(wù)內(nèi)容，了解詳情請(qǐng)點(diǎn)擊一致性評(píng)價(jià)。

        開(kāi)發(fā)調(diào)釋劑型的理由是，藥物或代謝物的藥理學(xué)、毒理學(xué)響應(yīng)與系統(tǒng)暴露之間存在相關(guān)性。因此在大多數(shù)情況下，調(diào)釋制劑的目標(biāo)是藥物或代謝物達(dá)到與普通制劑相似的總暴露（AUC）。這并不必然意味著給予相同的標(biāo)示劑量（調(diào)釋制劑可能有不同的生物利用度）。

    1.1 調(diào)釋制劑的生物利用度試驗(yàn)

       為了表征調(diào)釋制劑的體內(nèi)行為，可通過(guò)生物利用度試驗(yàn)考察吸收的速度和程度、藥物濃度的波動(dòng)、藥物制劑引起的藥動(dòng)學(xué)變異、劑量比例關(guān)系、影響調(diào)釋藥物制劑的因素以及釋放特征的意外風(fēng)險(xiǎn)（例如劑量突釋?zhuān)?/span>這些試驗(yàn)主要是測(cè)定活性物質(zhì)或代謝物的濃度。參比制劑為已經(jīng)上市的相同活性成份的普通制劑。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者進(jìn)行。在多次給藥試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)證明已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

1.1.1 吸收的速度和程度以及藥物濃度的波動(dòng)

          需要進(jìn)行單次和多次給藥的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，通過(guò)與普通制劑比較，來(lái)評(píng)價(jià)調(diào)釋制劑藥物吸收的速度與程度。藥物波動(dòng)研究應(yīng)在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行。通過(guò)比較研究，來(lái)證實(shí)調(diào)釋制劑具有符合要求的釋放特性，通過(guò)與普通制劑比較，其峰、谷濃度波動(dòng)較低或與之相似，并具有相似的藥物暴露量。在該研究中，主要觀察的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為AUC,Cmax,Cmin，以及其他反映血藥濃度波動(dòng)的參數(shù) Cmax/Cmin等。

1.1.2 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變異性

          通過(guò)個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分析，來(lái)比較調(diào)釋制劑與普通劑間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變異。調(diào)釋制劑在個(gè)體間的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變異一般不應(yīng)超過(guò)普通制劑個(gè)體間的變異。也可以通過(guò)重復(fù)測(cè)量達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度曲線，或再次重復(fù)單次給藥，來(lái)評(píng)價(jià)個(gè)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變異。

1.1.3 劑量效應(yīng)一致性
      當(dāng)有多個(gè)規(guī)格時(shí)，應(yīng)進(jìn)行劑量效應(yīng)一致性研究。應(yīng)該根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，提供必要的數(shù)據(jù)。如果藥物呈線性藥動(dòng)學(xué)特征，必需確定調(diào)釋制劑的一個(gè)劑量水平在多次給藥后的藥物總暴露量與普通制劑近似。如果藥物在治療血漿濃度范圍內(nèi)呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征，則有必要在多次給藥條件，進(jìn)行調(diào)釋制劑和普通制劑最高劑量和最低劑量的比較。此外，在所有情況下，調(diào)釋釋劑所有規(guī)格的劑量與效應(yīng)一致性都應(yīng)充分說(shuō)明。

    1.2. 影響調(diào)釋特性的因素

        主藥相同的不同調(diào)釋制劑可能與食物相互作用不同。因此，出于安全性和有效性考慮，應(yīng)進(jìn)行食物對(duì)口服調(diào)釋制劑生物利用度影響的觀察。進(jìn)行食物對(duì)藥物生物利用度影響的最佳試驗(yàn)條件，是在進(jìn)食預(yù)定的高脂飲食后立即服藥。評(píng)價(jià)參數(shù)除 AUC 和 Cmax 外，還建議進(jìn)行調(diào)釋性質(zhì)的比較。如果發(fā)現(xiàn)食物有顯著影響，則申請(qǐng)者應(yīng)提供進(jìn)餐時(shí)的調(diào)整后的推薦劑量。如果調(diào)釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應(yīng)進(jìn)行該狀態(tài)下的調(diào)釋特性研究。如果調(diào)釋制劑擬用于胃腸道功能有改變的病人，則應(yīng)在該人群進(jìn)行調(diào)釋制劑的相關(guān)研究?？紤]到晝夜節(jié)律的不同，建議在穩(wěn)態(tài)下獲得24小時(shí)的血藥濃度曲線。如果調(diào)釋制劑含有比普通制劑更高的劑量，意外釋放（如突釋?zhuān)┛赡軐?dǎo)致不能接受的高劑量的藥物暴露，應(yīng)避免這種意外釋放的可能性。如果調(diào)釋制劑擬用于普通制劑尚未應(yīng)用的人群時(shí)，應(yīng)進(jìn)行該人群的藥動(dòng)學(xué)研究。

    1.3 調(diào)釋制劑的生物等效性試驗(yàn) 

推薦進(jìn)行調(diào)釋制劑的生物等效性試驗(yàn)，比較口服藥物同一劑型的兩種制劑（受試與參比）。
如果兩種藥品在釋放控制輔料或機(jī)制上不同，但體外溶出曲線相似，使用區(qū)分性檢驗(yàn)并具有相同的釋放行為，則可認(rèn)為這些產(chǎn)品屬于相同類(lèi)別劑型。若生物等效性成立，即可認(rèn)為基本相似。
如果兩種藥品在釋放控制輔料或機(jī)制上不同，且體外溶出曲線也不同，則應(yīng)考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)，除非在罕見(jiàn)的情況下能夠證明生物等效性。
1.3.1 緩釋制劑
       根據(jù)單次和多次給藥試驗(yàn)，可以認(rèn)為緩釋制劑生物等效，如果設(shè)計(jì)的試驗(yàn)證明：

• 受試制劑與參比制劑的緩釋特性相同；

• 受試制劑中的活性物質(zhì)沒(méi)有意外突釋?zhuān)?/span>

• 受試制劑和參比制劑在單劑量和穩(wěn)態(tài)下行為都相同；

• 預(yù)定的高脂餐后進(jìn)行單次給藥，受試制劑和參比制劑受食物影響的體內(nèi)行為相似。該試驗(yàn)應(yīng)選擇關(guān)鍵的生物等效性相同的規(guī)格進(jìn)行。

       在緩釋制劑單劑量有多個(gè)規(guī)格時(shí)，需要對(duì)每個(gè)規(guī)格進(jìn)行空腹單劑量試驗(yàn)。如果滿(mǎn)足普通制劑生物等效性試驗(yàn)外推的相同標(biāo)準(zhǔn)（線性藥動(dòng)學(xué)，相同的定性組成等），穩(wěn)態(tài)試驗(yàn)可僅在最高規(guī)格進(jìn)行。對(duì)于一種藥品的多種單位制劑顯示多規(guī)格線性藥動(dòng)學(xué)的情況，在空腹下進(jìn)行最大規(guī)格單次給藥試驗(yàn)即足夠，只要小規(guī)格的組成與最大規(guī)格成比例，制劑含有相同的顆粒，且溶出曲線可以接受。根據(jù) AUCτ, Cmax 和 Cmin，以及與普通制劑相似的統(tǒng)計(jì)分析步驟，評(píng)價(jià)生物等效性。任何放寬接受標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)在臨床試驗(yàn)計(jì)劃中預(yù)先確定，申請(qǐng)者應(yīng)該從臨床角度說(shuō)明理由。

    對(duì)于仿制緩釋制劑，推薦進(jìn)行下列試驗(yàn)：

    （1）一項(xiàng)單劑量、非重復(fù)性、空腹試驗(yàn)，比較受試制劑的最高規(guī)格和參比制劑表中列出的藥品；

    （2）一項(xiàng)食物影響、非重復(fù)性試驗(yàn)，比較受試制劑的最高規(guī)格和參比制劑。由于單劑量試驗(yàn)被認(rèn)為可以更敏感地回答生物等效性的基本問(wèn)題（例如，藥物從制劑中釋放進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)），所以一般不推薦進(jìn)行仿制緩釋制劑的多劑量試驗(yàn)。

1.3.2 遲釋制劑

    采用與普通制劑相同的主要參數(shù)和統(tǒng)計(jì)方法評(píng)估生物等效性，強(qiáng)調(diào)遲釋特點(diǎn)。由于食物可能影響腸溶包衣制劑中的活性物質(zhì)吸收，所以必須進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。

1.4 食物對(duì)藥物吸收的影響試驗(yàn)

    目前用來(lái)考察食物對(duì)調(diào)釋制劑生物利用度影響的推薦方法如下。但由于食物藥物相互影響的復(fù)雜性，在一些情況下也接受一些不同于常規(guī)的體內(nèi)研究措施。

1.4.1 以新化學(xué)實(shí)體開(kāi)發(fā)的調(diào)釋制劑

    單劑量，二階段交叉試驗(yàn)
給藥 1：空腹口服調(diào)釋制劑
給藥 2：空腹口服溶液或普通制劑
給藥 3：高脂餐后口服調(diào)釋制劑
給藥 4：高脂餐后口服溶液或普通制劑

1.4.2 在已上市普通制劑之后開(kāi)發(fā)調(diào)釋制劑

    單劑量，三階段交叉試驗(yàn)
給藥 1：空腹口服調(diào)釋制劑
給藥 2：高脂餐后口服調(diào)釋制劑
給藥 3：空腹口服普通制劑
結(jié)論：無(wú)明顯的食物作用（AUC, Cmax, t1/2, MRT）；或證明有顯著的食物效應(yīng)

1.4.3 與上市制劑基本相似的調(diào)釋制劑

    第一種情況：文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明有顯著的食物效應(yīng)或沒(méi)有數(shù)據(jù)
單劑量，雙二階段交叉試驗(yàn)
給藥 1：空腹口服受試制劑
給藥 2：空腹口服參比制劑
給藥 3：高脂餐后口服受試制劑
給藥 4：高脂餐后口服參比制劑
第二種情況：文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明沒(méi)有顯著的食物效應(yīng)
單劑量，二階段交叉試驗(yàn)
給藥 1：高脂餐后口服受試制劑
給藥 2：高脂餐后口服參比制劑

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