哈佛干細(xì)胞研究所（HSCI）研究人員識(shí)別出一種錯(cuò)誤的信號(hào)通路，當(dāng)錯(cuò)誤被糾正時(shí)，小鼠中Rett綜合征（Rett syndrome）的癥狀得到改善。這些發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)向?qū)衔锘蛩幬锏拈_發(fā)，從而使遭受該病影響的孩子們受益。指導(dǎo)這項(xiàng)工作的神經(jīng)生物學(xué)家Jeffrey Macklis說(shuō)道。

這項(xiàng)研究最近發(fā)表于《Nature Communications》期刊，共同第一作者Noriyuki Kishi和Jessica MacDonald都是Macklis實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。

Rett綜合征是一種相對(duì)常見的神經(jīng)發(fā)育障礙，是唐氏綜合癥之外第二常見的導(dǎo)致女孩智力殘障的疾病。該病與X染色體上的功能失調(diào)基因相關(guān)。男孩罹患Rett綜合征比較罕見，因?yàn)槟行蕴褐挥幸粭lX染色體，如果攜帶基因突變，通常會(huì)在產(chǎn)前死亡。罹患Rett綜合征的女孩，在出生后6到18個(gè)月似乎發(fā)育相對(duì)正常，但隨后開始退步，趨于失去語(yǔ)言和有目的地使用雙手的能力，對(duì)玩耍和社交環(huán)境失去興趣，無(wú)法握緊雙手。

奧地利醫(yī)生 Andreas Rett于1966年第一次描述該病，但直到1999年，Huda Zoghbi和她貝勒醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室才確實(shí)MECP2基因中的突變作為Rett綜合征的根本原因。但是，MECP2會(huì)開啟和關(guān)閉身體內(nèi)的大量基因，因此，為什么患兒非常特異性出現(xiàn)大腦發(fā)育的認(rèn)知障礙，就成為長(zhǎng)期存在的難題。

"我的觀點(diǎn)是，（由于）Rett綜合征中MECP2的突變會(huì)擾亂如此多的基因及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物，我們恐怕無(wú)法通過(guò)修復(fù)單個(gè)基因來(lái)幫助患兒"Macklis說(shuō)，"但如果我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)藥物能夠充分影響病理學(xué)的中斷、調(diào)節(jié)不當(dāng)?shù)男盘?hào)通路，也許就能夠使用現(xiàn)有可用的療法來(lái)顯著提高患兒們的功能--這可能會(huì)給她們和她們家人的生活帶來(lái)真正的改善。"

Macklis團(tuán)隊(duì)沒(méi)有集中于MECP2基因，而是關(guān)注他們已知"存在異常并涉及Rett綜合征和自閉癥系疾病"的神經(jīng)元。2004年，Macklis實(shí)驗(yàn)室首次描述了這種類型神經(jīng)元中的異常發(fā)育。這些神經(jīng)元被稱為腦半球胼胝體投射神經(jīng)元（CPN），負(fù)責(zé)大腦兩個(gè)半球之間的信號(hào)交流。在攜帶Rett基因突變的小鼠或Rett綜合征患者中，這些神經(jīng)元的樹突較短，發(fā)育不全。

基于2004年的研究發(fā)現(xiàn)，研究人員能夠在攜帶或不攜帶Rett突變的小鼠中熒光標(biāo)記CPN，將它們從其他類型的神經(jīng)元中純化出來(lái)，查看成千上萬(wàn)基因活動(dòng)的水平和這些基因編碼制造的蛋白質(zhì)數(shù)量。

他們發(fā)現(xiàn)了一種編碼IRAK1的基因。Macklis團(tuán)隊(duì)識(shí)別出IRAK1受MECP2的調(diào)節(jié)，同時(shí)是著名的NF-kB信號(hào)通路的一部分，該蛋白質(zhì)水平比正常狀態(tài)高3倍。他們?cè)跀y帶Rett突變的小鼠和所培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元中修改了IRAK1水平。當(dāng)他們將其基因Irak1的活性降低大約一半，IRAK1蛋白質(zhì)數(shù)量也隨之下降，這種情況下神經(jīng)元及其樹突的發(fā)育狀況明顯更好，在幾項(xiàng)測(cè)試中與正常發(fā)育的神經(jīng)元無(wú)異。此外，IRAK1水平降低的小鼠，癥狀明顯較少，功能更好，壽命長(zhǎng)得多。不只是這些神經(jīng)元得到改善，小鼠的健康狀況也大幅提高。

Macklis說(shuō)，研究人員目前已經(jīng)開始研究可能部分糾正這一通路的可用潛在化合物和藥物，以及可能最終緩解Rett綜合征影響的劑量和用法。