靶向治療與免疫治療是繼手術(shù)、放化療之外治療癌癥的新方法。一般接受放療和化療后對患者身體的損傷較大，而靶向治療方法可以通過藥物精確的針對癌細(xì)胞進(jìn)行殺滅，生物免疫治療則通過應(yīng)用各種生物制劑和手段，調(diào)節(jié)和增加機(jī)體自身免疫力和抗癌能力，達(dá)到抑制和殺滅癌細(xì)胞。今天小編為大家解析肺癌靶向治療和生物免疫治療藥物，希望能加深讀者對新療法相關(guān)藥物的了解，讓治療有的放矢。

1.EGRF RTK抑制劑

EGFR RTK抑制劑簡稱EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑），可直接作用于EGFR胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶，與ATP競爭性結(jié)合于酪氨酸激酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶磷酸化。

目前臨床上應(yīng)用的第一代EGFR-TKI有厄洛替尼（商品名特羅凱）、吉非替尼（商品名易瑞沙）、和?？颂婺幔ㄉ唐访麆P美納）。一代TKI為可逆性EGFR-RTK抑制劑，目前廣泛用于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者。三者均有相同的喹唑啉母環(huán)，藥效學(xué)機(jī)理都是與過表達(dá)或過度活化的EGFR上ATP結(jié)合位點(diǎn)可逆地結(jié)合，抑制EGFR磷酸化酪氨酸殘基的形成。其中，埃克替尼為我國首個(gè)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥，在其III期臨床雙盲對照試驗(yàn)中，療效與吉非替尼相似，其不良反應(yīng)嚴(yán)重程度是3者中最低的。但是，隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐藥問題日益突出。其中，EGFR-T790M突變約占臨床耐藥病人的60%以上。

二代EGFR-RTK以阿法替尼和來那替尼（Neratinib)為代表。適應(yīng)征同一代EGFR-TKI，但為EGFR-RTK的不可逆抑制劑。治療機(jī)理除競爭性地占據(jù)EGFR上ATP結(jié)合位點(diǎn)外，還能與EGFR結(jié)合口袋開口處附近所特有氨基酸殘基發(fā)生烷基化作用或共價(jià)鍵結(jié)合，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對EGFR的不可逆抑制。

三代及后續(xù)EGFR-TKI包括AZD9291和CO-1686等化合物，不可逆抑制EGFR，對野生型EGFR也存在抑制作用，并且對發(fā)生T790M耐藥突變的患者仍有較高的有效率。CO-1686是一種新型的口服、靶向共價(jià)不可逆突變型的EGFR抑制劑，能夠有效地抑制EGFR-T790M突變體，對野生型EGFR作用力弱。該藥開發(fā)用于攜帶初始激活EGFR突變及主要抗性突變T790M的NSCLC患者的治療。AZD9291與CO-1686結(jié)構(gòu)類似，分子中都有Michael受體結(jié)構(gòu)，能與EGFR受體的催化活性中心進(jìn)行不可逆的共價(jià)結(jié)合。AZD9291在克服已有的TKIs獲得性耐藥方面取得了較佳的治療效果。

2.ALK抑制劑

約 2-5％NSCLC 患者體內(nèi)腫瘤染色體 2 [INV（2）（p21p23）] 的短鏈反轉(zhuǎn)，導(dǎo)致 EML4 基因外顯子 1-13 與 ALK 基因外顯子 20-29 融合，形成 EML4-ALK 融合酪氨酸激酶，從而影響細(xì)胞的增殖、分化、和抗壞死功能。克唑替尼（賽可瑞）是口服型三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制劑，可抑制 ALK 和 MET 酪氨酸激酶，還能夠抑制 ROS1 和 RON 激酶的活性。克唑替尼在全球多個(gè)國家獲準(zhǔn)用于治療復(fù)治的 ALK 重排晚期 NSCLC 或轉(zhuǎn)移性 NSCLC。

ALK 陽性患者經(jīng)過開始階段的克唑替尼治療敏感期后不可避免地出現(xiàn)獲得性耐藥。第二代 ALK 抑制劑的結(jié)構(gòu)與克唑替尼明顯不同，故能夠抑制繼發(fā)獲得性突變。其中以 LDK378 治療常規(guī) ALK- 陽性腫瘤與表達(dá)突變 C1156Y 的腫瘤中表現(xiàn)活躍。Alectinib（CH5424802）是一種強(qiáng)效的選擇性 ALK 抑制劑，其效力比克唑替尼強(qiáng)10倍，能有效對抗大多數(shù)的 ALK 域突變。另外，AP26113 是一種新型的 ALK-/EGFR-TKI 雙抑制劑，可強(qiáng)效抑制的突變型包括 ALK L1196M 和 EGFR T790M 突變。

3.VEGFR2抑制劑

目前，作用于VEGFR的分子靶向藥物，包括一些已經(jīng)獲批用于治療的藥物（其中大部分藥物尚未在中國上市），也包括一些處于試驗(yàn)階段，有比較良好的治療前景的藥物，還包括一些已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中獲得陰性結(jié)果的藥物。Cyramza （ramucirumab）是一種全人源化IgG1單克隆抗體，是一種受體拮抗劑，靶向結(jié)合于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2的胞外域，從而阻斷血管內(nèi)皮生長因子配體（VEGF-A，-C，-D）的相互作用，并抑制受體激活。Cyramza 通過阻斷幫助腫瘤增長的血液供應(yīng)而發(fā)揮作用。這款藥物適用于以鉑類為基礎(chǔ)化療治療期間或治療后腫瘤出現(xiàn)惡化的患者，常與另一款化療藥物多西他賽合并用藥。

4.抗EGFR單克隆抗體

針對 EGFR 的單克隆抗體可與腫瘤細(xì)胞表面的 EGFR 結(jié)合，通過一系列作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面的 EGFR 下調(diào)并抑制 EGFR 信號(hào)通路。此外，單克隆抗體還可通過免疫學(xué)機(jī)制、如抗體依賴性細(xì)胞毒性作用等發(fā)揮作用。這類藥物有西妥昔單抗、necitumumab、馬妥珠單抗（matuzumab）、帕尼單抗（panitumumab）及其他藥物。西妥昔單抗是一種人——小鼠嵌合型單克隆 IgG1 抗體，可與表達(dá)于正常細(xì)胞和多種癌細(xì)胞表面的EGFR受體特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGFR和其他配體，如α轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-α）的結(jié)合。兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。

5.PD-1/PD-1抑制劑

PD-1是在凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中得到的，由于其和細(xì)胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡-1受體，PD-1程序性死亡受體是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。PD-1主要在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，是激活型T細(xì)胞的一種表面受體。Opdivo（Nivolumab）、Keytruda（pembrolizumab）和Tecentriq（Atezolizumab）三者均為PD-1/L1抑制劑，該類藥物能通過對免疫檢查點(diǎn)的抑制來激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞。PD-1抑制劑近期在癌癥領(lǐng)域獲得重大突破，而其中的Keytruda更是為人熟知。該治療能成功縮小腫瘤、提高患者生存率。在某些情況下，免疫療法治療肺癌甚至?xí)然煾鼮橛行?。對癌癥晚期的患者來說，免疫療法的進(jìn)步與發(fā)展讓患者自身的免疫系統(tǒng)成為了抗擊腫瘤的主力軍。目前Keytruda更是打敗化療，用于肺癌一線治療。