HER2是重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子，針對(duì)該靶點(diǎn)開發(fā)的靶向藥物種類多樣?；鹗瘎?chuàng)造(微信：firestone-link)的靶點(diǎn)追蹤系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，目前已在美國上市的HER2靶向藥物有5種，其中兩種在中國上市。除此以外，許多關(guān)于HER2基因的多項(xiàng)新型藥物也正在臨床試驗(yàn)中。

HER2受體及其靶向藥物

原癌基因人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2），即c-erbB-2基因，因無可溶性的配體而被稱為“孤兒受體”。該受體的聚合作用會(huì)導(dǎo)致酪氨酸殘基磷酸化，并啟動(dòng)多種信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖和癌癥發(fā)生。

據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，15%～30%的乳腺癌和10%～30%的胃/食管癌會(huì)發(fā)生HER2基因擴(kuò)增或過表達(dá)。此外，在卵巢癌、肺癌、膀胱癌、頭頸癌中也發(fā)現(xiàn)HER2基因的過表達(dá)。近年來，針對(duì)HER2靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物一直是研究的熱門，火石創(chuàng)造(微信：firestone-link)的靶點(diǎn)追蹤系統(tǒng)顯示，全球共有171家公司/機(jī)構(gòu)正在研發(fā)HER2靶向藥物。
目前，已經(jīng)有5種HER2靶向藥物通過了FDA審批，其中兩種獲CFDA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市。

抗HER2的三種大分子藥物

在HER2靶點(diǎn)藥物的開發(fā)上，羅氏成績顯著。目前已上市的5種藥物中，3種均由羅氏原研，分別是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗以及Kadcyla。

專利到期赫賽汀年銷售額下滑

1998年，赫賽汀（曲妥珠單抗）獲FDA批準(zhǔn)上市。作為最早上市的HER2靶向藥物，赫賽汀主要適用于乳腺癌、胃癌、胃食管交界腺癌。赫賽汀于2000年在歐洲上市，2001年在日本上市，中國CFDA也在2002年批準(zhǔn)了赫賽汀的上市銷售。

作為羅氏的原研產(chǎn)品，2012年，赫賽汀全球銷售額突破60億美元，之后一直保持穩(wěn)定。由于2015年赫賽汀在美國的專利到期，大量仿制藥開始上市，導(dǎo)致價(jià)格下滑，市場(chǎng)規(guī)模也隨之出現(xiàn)萎縮。
乳腺癌是我國女性發(fā)病率最高的癌癥，每年有近20萬女性被診斷出乳腺癌。赫賽汀作為治療HER2陽性乳腺癌的一線用藥，在我國有很大的市場(chǎng)剛性需求。2002年CFDA批準(zhǔn)赫賽汀在中國上市以來，該產(chǎn)品在國內(nèi)重點(diǎn)醫(yī)院的年銷售額一直保持著增長趨勢(shì)，至2015年達(dá)到了6.6億人民幣。

但是赫賽汀治療費(fèi)用偏高，國內(nèi)滲透率仍比較低。而考慮到赫賽汀已過了專利保護(hù)期，未來大批仿制藥的出現(xiàn)以及更多的省市將其納入醫(yī)保目錄，將有可能使赫賽汀在國內(nèi)的滲透率快速提升。

被稱為“HER二聚化抑制劑”的帕妥珠單抗

Perjeta（帕妥珠單抗）是針對(duì)HER2的單克隆抗體藥物。最初由Genentech公司研發(fā)，2009年羅氏收購Genentech并掌握Perjeta。2012年P(guān)erjeta被FDA批準(zhǔn)上市，2013年該藥品在歐洲和日本上市，全球銷售額快速增長，2015年突破15億美元，現(xiàn)已成為乳腺癌的二線治療藥物，但我國CFDA目前還未批準(zhǔn)Perjeta在國內(nèi)市場(chǎng)銷售。
帕妥珠單抗可阻斷HER2受體的二聚化，從而阻滯該受體被激活，但它和配體的結(jié)合位點(diǎn)與曲妥珠單抗不同，被批準(zhǔn)與曲妥珠單抗和多西他賽等聯(lián)合用于未經(jīng)激素治療或化療等既往治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

新型抗HER2的ADC藥物

大多數(shù)HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性。Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine，簡稱T-DM1）同為羅氏研發(fā)，是由曲妥珠單抗和細(xì)胞毒性組成的ADC藥物，它可以靶向作用于HER2過表達(dá)細(xì)胞來克服耐藥機(jī)制。

Kadcyla于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，作為單藥用于經(jīng)曲妥珠單抗和紫杉醇藥物分別或聯(lián)合既往治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。同年，該藥在日本和歐洲相繼獲批上市，同Perjeta一樣，現(xiàn)已成為乳腺癌二線治療藥物，2015年全球銷售額突破8億美元。
FDA批準(zhǔn)Kadcyla時(shí)有一項(xiàng)黑框警告，提醒患者和醫(yī)生：該藥可引起肝臟毒性、心臟毒性和死亡，在使用前要進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。目前CFDA還未批準(zhǔn)該藥在國內(nèi)上市。

抗HER2的兩種小分子藥物
銷量相對(duì)較小的泰立沙

泰立沙（拉帕替尼）是另一種在中國上市的HER2靶向藥物，于2007年獲FDA批準(zhǔn)上市，2008年在歐洲上市，2013年被CFDA批準(zhǔn)在中國上市。

泰立沙是由葛蘭素史克（GSK）原研的一種口服小分子表皮生長因子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，被批準(zhǔn)可與卡培他濱聯(lián)合用于經(jīng)蒽環(huán)類藥物、紫杉醇及曲妥珠單抗既往治療的HER2過表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。作為小眾藥，小分子口服制劑泰立沙銷量相對(duì)較小。

通過FDA孤兒藥認(rèn)證的阿法替尼

另一種小分子HER2靶向藥物是Gilotrif（阿法替尼），它于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，由勃林格殷格翰原研并銷售。該藥適用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者。

此外，阿法替尼還通過了FDA的孤兒藥認(rèn)定。歐盟藥物管理機(jī)構(gòu)于2013年核準(zhǔn)“阿法替尼”用于醫(yī)治因表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌患者。中國臺(tái)灣地區(qū)行政院衛(wèi)生署食品藥物管理局（TFDA）也于2013年核準(zhǔn)阿法替尼藥物上市。
基于火石創(chuàng)造已有的數(shù)據(jù)持續(xù)更新的靶點(diǎn)追蹤系統(tǒng)，我們可以了解到更多關(guān)于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多項(xiàng)新型藥物正在臨床試驗(yàn)中，下表羅列了部分已完結(jié)和在研的新型藥物，更多信息可以登錄火石官網(wǎng)查看。