新藥研發(fā)人員應(yīng)該意識到，新藥研發(fā)是一個失敗率極高的行為，保持一種悲觀的心態(tài)不是什么壞事。至少，我們應(yīng)該明白各個環(huán)節(jié)的風(fēng)險。那么，我們應(yīng)該如何考量新藥研發(fā)成敗的關(guān)鍵因素呢？本篇的主要內(nèi)容主要講述一下新藥研發(fā)的成功率。

國內(nèi)新藥研發(fā)現(xiàn)狀

現(xiàn)在國家大力倡導(dǎo)創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新，這不，才剛剛結(jié)束“全國大眾創(chuàng)業(yè)萬眾創(chuàng)新活動周”（雙創(chuàng)周），各種新藥的投資活動搞得如火如荼。上半年，我們被一致性評價折磨的死去活來，到了下半年，大家開始緩過神來了，創(chuàng)新藥的研發(fā)又被大家熱議起來了。
筆者經(jīng)常與業(yè)內(nèi)人士聊起目前中國的新藥研發(fā)狀況。有兩種現(xiàn)象在國內(nèi)普遍存在：第一種，大家覺得仿制藥在政策的影響下停滯不前，那就上馬搞創(chuàng)新藥吧，甚至他們連真正的新藥研發(fā)流程都沒搞清楚，怎么能保證新藥的成功率；第二種，對于剛接觸新藥研發(fā)的企業(yè)，即使他們知道新藥研發(fā)是一個高風(fēng)險的事情，他們依然對自己的產(chǎn)品保持非常樂觀的態(tài)度，三個在研項目必須得成功兩個才能對得起他們的投資。我們對生活需要保持樂觀的心態(tài)，但對新藥研發(fā)，你要是樂觀，我也只能說你心態(tài)真好！

新藥研發(fā)成功率不容樂觀

大家都知道新藥成功率低，對于各個研發(fā)階段，不同的適應(yīng)癥及治療領(lǐng)域有哪些具體的區(qū)別，大家并不一定都明白的。這些宏觀數(shù)據(jù)對于立項和風(fēng)險控制都是非常必要的。
今年6月，BIO（Biotechnology Innovation Organization）,Biomedtracker, AMPLION等三個機構(gòu)聯(lián)合出品了《Clinical Development Success Rates 2006-2015》，對2006-2015年臨床階段的在研新藥進(jìn)行了成功率的統(tǒng)計與分析。接下來我就簡單地拋個磚：
不同階段新藥研發(fā)成功率統(tǒng)計，臨床I期的成功率在63.2%，應(yīng)該在我們可接受范圍之內(nèi)。而II期臨床成功率低到30.7%，這個也不難理解，I期往往只是安全性評價，II期才是驗證藥物是否有效的分水嶺，可見在臨床研發(fā)階段中II期極為重要。從臨床I期到最后通過批準(zhǔn)上市的總成功率僅為9.6%，10個進(jìn)入臨床的藥物，僅有1個能最終上市。如果一個還在藥物發(fā)現(xiàn)或成藥性研究階段的項目呢，很難想象其成功率能達(dá)到多少，又或許根本還不能用成功率來表示！
從進(jìn)入臨床開始到最終批準(zhǔn)，對于不同治療領(lǐng)域新藥研發(fā)成功率，排名第一的血液病研發(fā)成功率達(dá)26.1%。排名第二的抗感染藥物，可能是因為抗菌、抗病毒藥物的體外試驗數(shù)據(jù)容易轉(zhuǎn)化成人體試驗數(shù)據(jù)，病理機制相對簡單。低于平均水平的有4個治療領(lǐng)域，分別為神經(jīng)類、心血管類、精神類和腫瘤類。這四大領(lǐng)域臨床成功率最低，也是臨床需求最迫切的領(lǐng)域。
臨床I期的成功率在53.9%-84.8%這樣的一個范圍。由于臨床I期對于適應(yīng)癥的劃分尚不夠明確，所以分類統(tǒng)計數(shù)據(jù)不夠精確。
不同適應(yīng)癥藥物在臨床II期和III期成功率中，抗腫瘤藥物均低于平均值，這也從側(cè)面說明了為什么腫瘤項目的估值比其他項目要高。我們可以看到各治療領(lǐng)域在III期階段比II期階段都有很大的提升，平均成功利率已經(jīng)超過了50%，很多適應(yīng)癥的成功率已經(jīng)非常不錯了。這說明了什么？如果你的項目跨越了II期，這時候項目的價值大大升高，這也解釋了為什么跨國制藥巨頭會化大價錢買II期臨床已經(jīng)完成的項目，這種例子比比皆是，如Gilead花了110億美元買了索非布韋，之后大獲成功。
比較腫瘤藥物和非腫瘤藥物，從I期臨床到上市研發(fā)成功率低一半。這些宏觀的數(shù)據(jù)，不僅對研發(fā)很重要，對BD部門的人同樣很重要，拿到一個項目，可以根據(jù)項目所處的階段及其成功率，大致判斷其風(fēng)險和價值。

在抗腫瘤領(lǐng)域中，血液腫瘤藥物在Phase III 的成功率還不錯，而胰腺癌的成功率最低。如果你是一個腫瘤項目開發(fā)團(tuán)隊的負(fù)責(zé)人，該如何立項？該如何規(guī)劃在研項目？該如何評估項目的價值？我想，至少你應(yīng)該知道一下各種細(xì)分領(lǐng)域里面的成敗有幾何吧？任何時候，你都需要check and balance, 做到心里有數(shù)。如果現(xiàn)在有一個通過Phase II的胰腺癌項目擺在你面前，你就不能按照平均成功率來評估。
通過上面的數(shù)據(jù)，我們大致了解了新藥研發(fā)各個階段的成功率，以及各個大的治療領(lǐng)域的成功率。這是一個非常宏觀的景象，有各種各樣的數(shù)據(jù)和專業(yè)文獻(xiàn)來描述各個階段成功率的統(tǒng)計方法，數(shù)據(jù)有所不同，但趨勢都是大同小異的。
 

項目合作提高新藥研發(fā)成功率

上文提到，對于成功率的統(tǒng)計方法有諸多方式。下面的一種方法是非常有意思，且值得關(guān)注的。這是來自于Nature Reviews Drug Discovery的分析文章《Trends in clinical successrates》?？梢钥闯?，合作項目的成功率是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于獨立項目的。所以，跨國制藥巨頭都是非常注重BD部門。所幸的是，國內(nèi)的藥企也在慢慢注重這方面的工作。新藥研發(fā)的風(fēng)險非常高，合作開發(fā)是風(fēng)險管控的一種有效方式。

圖8：合作項目與非合作項目的成功率對比
新藥研發(fā)失敗案例

我們總是對這些成功的例子津津樂道，對失敗的案列卻了解不足。比如Infinity Pharmaceuticals的Duvelisib，艾伯維2014年9月以8.05億美元的總價收購了Infinity制藥公司的血液腫瘤藥Duvelisib，預(yù)先支付了2.75億美元首付款，后續(xù)還需支付5.3億美元里程金。而今年6月14日Infinity公布了臨床II期結(jié)果，接受Duvelisib單藥治療的129例晚期惰性非霍奇金淋巴瘤患者總應(yīng)答率為46%，遠(yuǎn)不如吉利德的Zydelig。其后果是艾伯維終止合作并暫停研究，Infinity直接裁減46名科研人員，占總員工數(shù)的21%，股價暴跌66%，“榮獲”2016年上半年十大悲劇藥。
此前，Infinity的項目運行就不太順利，有希望的項目連連折戟沉沙，如胰腺癌項目saridegib和治療NSCLS的retaspimycin（Hsp90 抑制劑）都倒在了臨床II期中。這次Duvelisib又失敗了，更是雪上加霜，真的是替他“藍(lán)瘦”，“香菇”啊! Infinity在8月的時候公布了2016年第二季度的財務(wù)報告，在報告中，Infinity稱還是會在臨床和藥政方面做出努力。此外，還有一個實體瘤的項目 IPI-549。不知道Infinity是否能打一個戰(zhàn)役？我們拭目以待。

結(jié)語

最后，我想用一張圖來重溫一下新藥研發(fā)歷程。圖片來自PhRMA出品的報告《Biopharmaceutical Research & Development: The Process Behind New Medicines》。我非常喜歡這個圖，這個圖形象地描述了新藥研發(fā)就是一個大浪淘沙的過程，走到最后的都是“優(yōu)中選優(yōu)”、“萬里挑一”的項目。所以，如果您的項目還在進(jìn)行備選化合物的合成與篩選，那么請不要報以太大的希望。當(dāng)然，該做的事情還是要做的。