小型創(chuàng)新藥公司投資秘籍
臨床試驗(yàn)結(jié)果最終決定著小型創(chuàng)新藥生物技術(shù)公司的命運(yùn)，Puma生物技術(shù)公司案例為典型代表之一。2014年7月23日該公司公布了抗癌新藥來那替尼Ⅲ期臨床研究（ExteNET）的積極中期數(shù)據(jù)，股價(jià)暴漲220%。然而2015年5月14日,Ⅲ期臨床研究（ExteNET）公布,最終數(shù)據(jù)低于預(yù)期。繼當(dāng)天股價(jià)猛跌18%之后，截至9月4日該公司股價(jià)累計(jì)跌幅達(dá)60%，市值停留在29.1億美元。
自2011年建立以來，該公司于上市前募集風(fēng)險(xiǎn)投資6461萬美元，并兩次在股市募資，分別為1.292億和2.052億美元，共計(jì)資金近4億美元。按目前近30億美元的市值計(jì)算，短短不到4年資本增值了7倍多，創(chuàng)造了投資神話。算上股價(jià)大跌在內(nèi)，Puma生物技術(shù)公司仍然為投資者帶來了巨額回報(bào)。
Puma生物技術(shù)公司是如何獲得如此成功？年報(bào)顯示，該公司產(chǎn)品線僅有一個(gè)在研新藥項(xiàng)目，為2011年從輝瑞收購的HER2小分子不可逆抑制劑來那替尼及其后備化合物，僅一個(gè)HER2小分子不可逆抑制劑支持其約30億美元的市值，是資本泡沫還是物有所值？
HER2抑制劑需求未滿足
如果說針對費(fèi)城染色體（Bcr-Abl）的伊馬替尼是治療效果最好的靶向藥物，那么針對HER2的曲妥珠單抗則是用藥人數(shù)最多的靶向藥物。目前已上市銷售的HER2抑制劑分別為曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗和T-DM1，2014年全球總銷售額近百億美元。
最早上市的曲妥珠單抗廣泛用于HER2陽性的胃癌和乳腺癌患者。臨床研究顯示，對于HER2陽性早期乳腺癌患者，手術(shù)后使用曲妥珠單抗與化療聯(lián)用進(jìn)行輔助治療，可將10年的無病生存率從62.2%增加到73.7%；同時(shí)，對于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，化療聯(lián)合曲妥珠單抗將單純化療治療OS從20.3個(gè)月提高到25.1個(gè)月（P＜0.01）。作為治療指南中的標(biāo)準(zhǔn)療法的重要組分，曲妥珠單抗是目前使用最廣泛的HER2抑制劑，2014年全球銷售額達(dá)到66億美元。
拉帕替尼作為首個(gè)小分子抑制劑于2007年首次上市，目前應(yīng)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療，主要針對曲妥珠單抗耐藥患者。上市后進(jìn)行的多個(gè)用以擴(kuò)展適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)均未取得成功，因此其銷售額遠(yuǎn)低于預(yù)期。隨著帕妥珠單抗和T-DM1的上市，拉帕替尼的銷售額甚至開始下降。
帕妥珠單抗能阻止HER2與其它HER受體的雜二聚。因此作為曲妥珠單抗的補(bǔ)充，帕妥珠單抗目前作為一線用藥與前者聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其臨床結(jié)果遠(yuǎn)超預(yù)期：用藥組的生存期為56.5個(gè)月，而對照劑組為40.8個(gè)月。
T-DM1作為第一個(gè)上市的ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）藥物，主要應(yīng)用于曲妥珠單抗耐藥患者的二線治療。雖然今年公布的作為一線治療用藥的臨床研究結(jié)果未顯示出優(yōu)勢，但其作為二線用藥優(yōu)于拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合用藥治療方案。
盡管4個(gè)HER2抑制劑能有效延緩乳腺癌病人的生存時(shí)間，但每年仍有數(shù)萬乳腺癌病人死亡。臨床需要進(jìn)一步延長病人生存期的新藥，使早期病人的無病生存期和晚期病人的生存期進(jìn)一步延長。在不能徹底治愈腫瘤的情況下，腫瘤醫(yī)師希望可以通過使用更多新藥來延長病人的生存時(shí)間。因此，這個(gè)領(lǐng)域仍有未被滿足的臨床需求。
來那替尼市場潛力
那么，作為第五個(gè)上市的HER2抑制劑，來那替尼是否還有市場空間來滿足上述的臨床需求呢？
這首先得從來那替尼的Ⅲ期臨床研究（ExteNET）說起。這是一項(xiàng)與安慰劑對照的雙盲研究，在2812例早期HER2陽性乳腺癌患者中開展，這些患者已接受手術(shù)以及曲妥珠單抗治療?；颊咴谕瓿汕字閱慰怪委熀?，隨機(jī)分配接受為期一年的來那替尼或安慰劑進(jìn)行輔助治療，隨訪期兩年。該研究以無浸潤性疾病生存（iDFS）為主要終點(diǎn)。
來那替尼作為口服不可逆HER2和EGFR激酶小分子抑制劑，依據(jù)其自身雙靶點(diǎn)抑制和不可逆抑制的特點(diǎn)，吸取了拉帕替尼在輔助治療中與曲妥珠單抗聯(lián)用副作用高的教訓(xùn)及帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)用成功的經(jīng)驗(yàn)，采用曲妥珠單抗用藥后再進(jìn)行給藥，這樣既節(jié)省了臨床研究的費(fèi)用，同時(shí)也降低了潛在的副作用，其瞄準(zhǔn)了競爭不是很激烈而患者最多的早期HER2陽性乳腺癌這一市場。
ExteNET研究結(jié)果顯示：2年的無浸潤性疾病生存率（iDFS）絕對差值提高為2.3%，其中HR陽性患者獲益更加顯著，絕對差值提高為4.2%。
據(jù)此臨床數(shù)據(jù)，預(yù)期來那替尼將于2016年申請上市。如果能夠作為曲妥珠單抗的輔助用藥被列為早期HER2陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，預(yù)期銷售峰值為10億～30億美元。
多贏的交易
Puma生物技術(shù)公司的成功主要?dú)w功于CEO Alan H. Auerbach的慧眼識金。
早年Auerbach作為美國富國銀行的一名生物技術(shù)行業(yè)分析師，在評估開發(fā)抗癌藥的中小型生物技術(shù)公司時(shí)，他就注意到一些在研癌癥藥物被一些制藥公司棄在一旁，理由要么是藥企沒有足夠的資源開發(fā)所有藥物，要么是預(yù)估這些藥物的銷售潛力太小。來那替尼正是其中之一。
來那替尼是惠氏公司開發(fā)的小分子HER2抑制劑，于2003年進(jìn)入臨床階段，開展了包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線用藥、二線用藥、輔助治療等多個(gè)臨床試驗(yàn)。
由于首個(gè)小分子HER2抑制劑（拉帕替尼）上市后銷售額遠(yuǎn)低于預(yù)期，而且在擴(kuò)展適應(yīng)癥方面的努力也連續(xù)遭遇失敗，包括來那替尼在內(nèi)的后續(xù)小分子HER2抑制劑的開發(fā)因此蒙上了陰影。隨著2010年惠氏公司被輝瑞收購，對于是否應(yīng)該繼續(xù)投入巨資完成臨床試驗(yàn)更是舉棋不定。
Puma生物技術(shù)公司的適時(shí)出現(xiàn)為輝瑞解決了這個(gè)難題。2011年二者達(dá)成協(xié)議：Puma生物技術(shù)公司獲得來那替尼的后續(xù)開發(fā)許可，而輝瑞公司將獲得上市后13%～17%的銷售分成。這個(gè)交易將此項(xiàng)目的后續(xù)開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)完全轉(zhuǎn)嫁到Puma生物技術(shù)公司及其投資人，輝瑞則徹底擺脫了該項(xiàng)目的開發(fā)和投入，同時(shí)如該項(xiàng)目獲得成功還將因此獲得不小的收益。
目前結(jié)果來看，來那替尼已經(jīng)為Puma生物技術(shù)公司的投資者帶來了重大的收益，未來上市后也將為輝瑞帶來可觀的收入，同時(shí)為早期乳腺癌患者帶來生存的獲益，這筆交易將為三方都帶來好處。
中國新藥研發(fā)如何規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)
新藥研發(fā)高投入、長周期和高度的不確定性等特點(diǎn)，決定了Puma生物技術(shù)公司的神話還將繼續(xù)。可喜的是，近年來中國也出現(xiàn)越來越多同類開發(fā)策略的企業(yè)，如獲得羅氏公司葡萄糖激酶激活劑開發(fā)許可的華領(lǐng)醫(yī)藥，以及獲得圣諾非公司多個(gè)分子開發(fā)許可的再鼎醫(yī)藥等。利用中國臨床資源豐富、臨床開發(fā)成本相對較低、市場巨大等優(yōu)勢，以中國臨床研究結(jié)果為基礎(chǔ)，再進(jìn)行全球開發(fā)的策略有可能取得巨大的成功。
CDE最近出臺的一系列舉措，鼓勵創(chuàng)新（創(chuàng)新藥特殊通道審評以及腫瘤藥臨床試驗(yàn)備案制試點(diǎn)等）、規(guī)范臨床試驗(yàn)，對于小型富有活力的創(chuàng)新藥公司尤其利好。
同時(shí)，也需要看到其中蘊(yùn)藏的巨大風(fēng)險(xiǎn)，而通過以下3種途徑，可以在一定程度上規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，以提高成功率：
1）首先是專業(yè)與細(xì)致的項(xiàng)目評估。這種評估包括靶點(diǎn)的選擇、適應(yīng)癥及聯(lián)合用藥的確定等，須經(jīng)過具有國內(nèi)外新藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)及教訓(xùn)的專業(yè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行。
其中，對臨床后期的方案與關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（pivotal point）的設(shè)定至關(guān)重要，所以團(tuán)隊(duì)中臨床專家或團(tuán)隊(duì)外聘臨床顧問的作用尤為關(guān)鍵。
此外，由于越來越多的藥物開發(fā)需要針對適應(yīng)癥及患者進(jìn)一步細(xì)分，因此設(shè)計(jì)好一個(gè)精準(zhǔn)的患者篩選策略及相應(yīng)的生物標(biāo)志物，對于此類藥物的開發(fā)也起到非常關(guān)鍵的作用。
2）其次是精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)控制機(jī)制。由于后期臨床的巨額投入，如何設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制，從而獲得多贏的結(jié)果，在很多程度上關(guān)系到引進(jìn)合作開發(fā)品種的成敗。因此，合作條款尤其是里程碑的設(shè)定，涉及技術(shù)與財(cái)務(wù)兩個(gè)方面，需要在新藥項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓方面有經(jīng)驗(yàn)的人，以更加開放及創(chuàng)新的思維，根據(jù)每個(gè)項(xiàng)目的特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)定。
3）嫻熟的融資與資本運(yùn)作能力。創(chuàng)新藥的開發(fā)是“長跑”，需要在不同階段補(bǔ)充能量，而資本市場則是重要的能量來源之一?？v觀全球，尤其是近年來，每個(gè)小型創(chuàng)新藥公司背后都有資本的影子。然而，水能載舟，亦能覆舟。融資的時(shí)間、規(guī)模以及現(xiàn)金流的管理，對于小型創(chuàng)新藥公司的成敗起著至關(guān)重要的作用。因此，創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)必須在具有專業(yè)技能的同時(shí)，對于資本有較強(qiáng)的駕馭能力，這樣才能取得與投資人雙贏的局面。
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