首次成功靶定“通用”腫瘤靶標(biāo)
端粒酶是一種幾乎“通用”的腫瘤靶標(biāo)，因?yàn)樗诮^大多數(shù)的腫瘤中是被激活的。盡管端粒酶在癌癥中的重要作用，但是目前在臨床上，還沒(méi)有靶定這種酶的治療方法。特別是，由于缺乏可用的結(jié)構(gòu)信息，端粒酶小分子抑制劑的研究和開(kāi)發(fā)，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于任何其他方法?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，是一個(gè)強(qiáng)大的工具，可開(kāi)發(fā)高度有效的特異性抑制劑，并消除與當(dāng)前化療相關(guān)的副作用。
Wistar研究所的最新研究闡明了“一種已知的、高選擇性的小分子端粒酶抑制劑，究竟是如何與酶結(jié)合的”，從而讓我們可能開(kāi)發(fā)出更多端粒酶抑制劑，靶定這種端粒酶，并可在多種類型的癌癥中具有臨床有效性。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在今天的Cell子刊《Structure》雜志。
在發(fā)育過(guò)程中，端粒酶是至關(guān)重要的，因?yàn)樗ㄟ^(guò)使細(xì)胞克服它們的海弗利克界限（正常的體外培養(yǎng)的細(xì)胞壽命不是無(wú)限的，只能進(jìn)行有限次數(shù)的增殖。由美國(guó)生物學(xué)家Leonard Hayflick提出），促進(jìn)細(xì)胞增殖。然而，端粒酶在成人體內(nèi)和其他情況下是關(guān)閉的，細(xì)胞分裂不再是防止非增殖性正常細(xì)胞中基因組不穩(wěn)定性所必需的。
由于不可控制的細(xì)胞分裂是癌癥的一個(gè)標(biāo)志，因此，癌細(xì)胞重新激活端粒酶作為增殖的手段，并不奇怪。這種重新激活發(fā)生在大約百分之90的癌癥中，從而使端粒酶成為一個(gè)理想的靶標(biāo)。雖然已有研究人員開(kāi)發(fā)出靶定端粒酶的小分子抑制劑，但是，這些抑制劑的確切作用機(jī)制一直不清楚。此外，由于缺乏結(jié)構(gòu)性的數(shù)據(jù)，因此研究人員想通過(guò)化學(xué)修飾提高這些化合物對(duì)端粒酶的有效性，一直受到限制。
本文第一作者、Wistar研究所基因表達(dá)和調(diào)控項(xiàng)目副教授Emmanuel Skordalakes博士說(shuō)：“到目前為止，確定一種小分子抑制劑如何可以阻止端粒酶促細(xì)胞分裂的能力，就像有鎖但不知道該用哪把鑰匙。在這項(xiàng)研究中，我們已經(jīng)確定了鑰匙是如何開(kāi)鎖的?！?/span>
Skordalakes和他的同事重點(diǎn)研究端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）——端粒酶的一個(gè)關(guān)鍵亞基，可分為四個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（TRBD）、手指、手掌和拇指。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種實(shí)驗(yàn)性的端粒酶抑制劑（稱為BIBR1532），可將自己結(jié)合到端粒酶拇指域外表面的口袋上。作者還表明，阻斷這個(gè)口袋可防止端粒酶正確裝配，從而導(dǎo)致部分活性的酶，端?？s短、染色體斷開(kāi)。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，癌細(xì)胞被迫進(jìn)入增殖期阻滯和衰老——一種休眠狀態(tài)，以防止基因組不穩(wěn)定性。
Skordalakes說(shuō)：“端粒酶抑制劑已得以廣泛研究，然而小分子抑制劑的作用機(jī)制一直難以澄清，因?yàn)槿狈Χ肆Ｃ傅慕Y(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。這是第一次發(fā)表一種端粒酶抑制劑，我們希望，我們實(shí)驗(yàn)室和許多其他研究機(jī)構(gòu)，可以使用這些研究結(jié)果，開(kāi)發(fā)出更好的端粒酶抑制劑，有一天可用于臨床癌癥治療?！?/span>
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