目前超過(guò)7000種天然存在的多肽已被確定，并且這些多肽在人體生理學(xué)方面發(fā)揮著關(guān)鍵角色，包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、離子通道配體，或抗感染作用。

多肽藥

　　在過(guò)去的十年中，多肽已在醫(yī)藥和生物技術(shù)領(lǐng)域獲得了廣泛應(yīng)用，治療性多肽的研究目前也正經(jīng)歷一場(chǎng)商業(yè)化的復(fù)興。

　　應(yīng)用不止于GLP-1

　　從癌癥到糖尿病，又?jǐn)U展到孤兒藥，甚至傳染病和炎癥領(lǐng)域；有別于傳統(tǒng)注射給藥的替代給藥方式，進(jìn)一步拓展多肽藥空間

　　在治療性多肽藥物中，不乏“重磅炸彈”。比如，雅培用于治療前列腺癌癥的多肽藥物醋酸亮丙瑞林，2011年全球銷(xiāo)售額超過(guò)23億美元；賽諾菲的來(lái)得時(shí)（介于多肽藥物和小分子生物藥之間）2013年銷(xiāo)售額達(dá)到79億美元。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的多肽藥物超過(guò)60只，這一趨勢(shì)有望顯著增長(zhǎng)；還有大約140只多肽類(lèi)藥物處于臨床試驗(yàn)階段，超過(guò)500只處于臨床前研究階段。

　　在價(jià)值方面，據(jù)預(yù)測(cè)，全球多肽藥物市場(chǎng)會(huì)從2011年的141億美元增加至2018年的大約254億美元。其中，創(chuàng)新型多肽藥物市場(chǎng)將從2011年的86億美元增加至2018年的大約170億美元。

　　最近的一個(gè)創(chuàng)新型多肽藥物的例子是治療2型糖尿?。═2DM）的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑，最突出的是Victoza（liraglutide，利拉魯肽），已達(dá)到重磅炸彈級(jí)銷(xiāo)售水平。禮來(lái)一周1次皮下注射劑Trulicity（dulaglutide）也于去年在歐美同時(shí)獲得批準(zhǔn)。

　　目前治療用途的多肽藥物主要針對(duì)的疾病領(lǐng)域是代謝性疾病和腫瘤學(xué)，前者主要是由于肥胖和2型糖尿病流行病學(xué)增長(zhǎng)，后者由于死亡率上升需要化療的更換及癌癥支持治療。在北美地區(qū)，肽療法在糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域的應(yīng)用占據(jù)著最大的市場(chǎng)份額，預(yù)計(jì)未來(lái)亞洲市場(chǎng)將會(huì)迎來(lái)高速增長(zhǎng)。

　　此外，多肽藥物也已擴(kuò)展到孤兒藥。比如：已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市包括GLP-2受體激動(dòng)劑teduglutide，用于治療短腸綜合征；生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑pasireotide，用于治療庫(kù)欣綜合征。目前的趨勢(shì)還指向傳染病和炎癥領(lǐng)域，有幾種多肽正在這些疾病領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　目前，大約75％的肽類(lèi)藥物通過(guò)注射劑途徑給藥。然而，隨著技術(shù)發(fā)展，其他給藥形式正日益受到關(guān)注，包括口服、鼻內(nèi)和經(jīng)皮遞送的途徑。一個(gè)替代給藥途徑的例子是通過(guò)金納米粒子（Midatech）和PharmFilm舌溶膜劑技術(shù)（Monosol Rx）進(jìn)行經(jīng)口腔遞送，Midasol Therapeutics公司目前正在利用胰島素糖基化納米金粒子臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)口腔遞送系統(tǒng)。另一個(gè)例子是ActoGeniX公司的TopAct技術(shù)平臺(tái)，可口服遞送多肽使其直接在胃腸道中表達(dá)。

　　替代給藥形式也使得多肽治療劑更多地應(yīng)用于其它疾病領(lǐng)域。比如炎癥，多肽的局部給藥可以是高度有效的新治療方法。另外，肽通常是優(yōu)良的生物標(biāo)志物，因此也可用于診斷目的；多肽還被發(fā)現(xiàn)可作為疫苗應(yīng)用。

　　新型肽技術(shù)

　　多功能肽在代謝領(lǐng)域（特別是GLP-1激動(dòng)劑）獲得大發(fā)展；細(xì)胞穿透肽技術(shù)具有良好的靶向性，但面臨生物利用損耗方面的挑戰(zhàn)

　　天然存在的多肽中，有一些是代表性極好的治療劑。在代謝領(lǐng)域，例如腸道，微生物含有豐富的多樣化細(xì)菌，可識(shí)別從蛋白質(zhì)片段、降解產(chǎn)物或信號(hào)分子產(chǎn)生的新肽。我們深信，微生物研究的不斷深入，將為代謝性疾病多肽療法帶來(lái)豐富的機(jī)會(huì)。

　　然而，對(duì)于創(chuàng)新多肽藥物研發(fā)，化學(xué)家必須超越傳統(tǒng)的肽技術(shù)。其中，代表多種藥理活性的多功能肽就是該領(lǐng)域的一個(gè)新興技術(shù)，如雙倍甚至三倍激動(dòng)作用。這種方法需要基于基因組信息的研究。顯而易見(jiàn)的是，敲除動(dòng)物中，只有一個(gè)單一的基因被敲除，往往沒(méi)有明顯的表型。此外，盡管G蛋白耦連受體（GPCR）領(lǐng)域已成功識(shí)別幾個(gè)選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)中，然而只有少數(shù)的對(duì)應(yīng)配體最終獲得藥物批準(zhǔn)。不過(guò)，藥物開(kāi)發(fā)提供了生物系統(tǒng)和多靶點(diǎn)方案。另一個(gè)方面，多聚藥理學(xué)方法針對(duì)患者群體實(shí)施更加個(gè)性化治療也有了可能性。

　　當(dāng)前開(kāi)發(fā)中的多功能肽包括抗菌肽候選藥物，具有額外的生物學(xué)功能，如免疫刺激和傷口愈合。

　　多功能肽在GLP-1激動(dòng)劑領(lǐng)域得到了更好地展現(xiàn)。該領(lǐng)域有幾個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市并且取得了巨大的商業(yè)成功，包括Byetta（艾塞那肽）、Bydureon（艾塞那肽長(zhǎng)效劑）、Victoza（利拉魯肽）、Lyxumia（利西拉肽），以及最近的Tanzeum（阿必魯肽）。縱觀臨床和臨床前的新藥研發(fā)管線，顯而易見(jiàn)的是，幾家公司都集中在GLP-1雙重甚至三重激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)，用于2型糖尿病和/或肥胖（表1）更加多樣化和個(gè)性化的治療。

　　除了多功能肽，還有一個(gè)焦點(diǎn)是改善患者的方便性和依從性，因此，針對(duì)較少頻率給藥，或GLP口服給藥的嘗試，亦在開(kāi)展臨床開(kāi)發(fā)。

　　其它具有GLP-1激動(dòng)作用的肽化合物或分子包括：胰高血糖素（GCG）、葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽（GIP）、腸促胰酶肽B（CCKB）和胰高血糖素樣肽2（GLP-2）。

　　臨床上最晚期的多功能肽是GLP-1-GIP和GLP-1-GCG雙重激動(dòng)劑，其目前正在對(duì)超重和糖尿病患者進(jìn)行臨床概念證明研究中。GLP-1-GCG雙重激動(dòng)劑（其中一些由天然雙作用腸肽泌酸調(diào)節(jié)素進(jìn)行調(diào)節(jié)）預(yù)計(jì)將比GLP-1激動(dòng)劑對(duì)超重伴糖尿病患者提供更大的體重減輕作用。另一個(gè)例子是GLP-1-CCKB雙激動(dòng)劑，其中，預(yù)計(jì)CCKB激動(dòng)作用加GLP-1作用以增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞的功能，而這又可能最小化或防止2型糖尿病進(jìn)展。這些創(chuàng)新增加了GLP-1的既定效果，且第二活性可能增加更多的功效，因而適用于個(gè)性化醫(yī)療解決方案。

　　最近幾年，隨著技術(shù)方面的發(fā)展，膜的滲透性元件植入物已經(jīng)出現(xiàn)，包括“細(xì)胞穿透肽”，如穿膜或轉(zhuǎn)錄反式激活物（TAT）序列，使其有可能一定程度上到達(dá)肽的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。細(xì)胞穿透肽的一個(gè)挑戰(zhàn)是，通過(guò)口服的生物利用肽，通常只有一小部分達(dá)到靶點(diǎn)，效力損失很大。另一個(gè)重要的方面是細(xì)胞穿透肽開(kāi)發(fā)時(shí)，還要考慮分子性質(zhì)是否類(lèi)似于那些小分子，包括低特異性，由于分布容積的增加可能會(huì)引起更大的安全隱患。

　　值得一提的是，多肽與小分子、寡核糖核苷酸或抗體形成共軛物作為全新的手段，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新型多肽治療藥物，具有改善功效和安全性作用。例如，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，這種方法已經(jīng)獲得了業(yè)內(nèi)的興趣，超過(guò)20只多肽偶聯(lián)物在臨床試驗(yàn)中。

　　結(jié)語(yǔ)

　　近年來(lái)，多肽作為治療藥物已越來(lái)越受到關(guān)注。超過(guò)60只多肽藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市，并使患者受益，同時(shí)還有幾百個(gè)新的治療肽處于臨床前和臨床開(kāi)發(fā)中。這是多肽藥物開(kāi)發(fā)成功的關(guān)鍵保障。

　　多肽藥物未來(lái)的發(fā)展，將繼續(xù)建立在天然肽的優(yōu)勢(shì)上，與傳統(tǒng)設(shè)計(jì)合理應(yīng)用，改善其弱點(diǎn)，如化學(xué)和物理性能。新型肽技術(shù)，包括多功能肽、細(xì)胞穿透肽和多肽藥物共軛物，將有助于擴(kuò)大肽的適用性治療?？紤]到所有上述因素，我們深信，肽作為未來(lái)治療療法，在未得到滿(mǎn)足的醫(yī)療需求方面擁有巨大的潛力。