新藥研發(fā)投入前輕后重，最后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)投入有時(shí)比整個(gè)前期投入的總和還要多。所以，有些人提出疑似前景不佳的新藥項(xiàng)目應(yīng)該盡量在沒有投入很多前及時(shí)停止，以避免后面越走越重。這個(gè)看法幾乎代表著現(xiàn)在的主流意見，有些企業(yè)已經(jīng)采用具體措施鼓勵(lì)及時(shí)停止前景不佳的項(xiàng)目，比如諾華的“勇氣獎(jiǎng)”。
的確，新藥項(xiàng)目多數(shù)以失敗告終，即使Ⅲ期臨床也有超過50%的失敗率，所以多數(shù)情況下，終止一個(gè)項(xiàng)目比繼續(xù)這個(gè)項(xiàng)目更有可能是正確的決定。
實(shí)際工作中，由于這些失敗損失慘重，多數(shù)企業(yè)都會(huì)反思如何從中總結(jié)一些經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。不過，一個(gè)最重要的問題是——在Ⅲ期之前是否已有足夠的信號(hào)顯示項(xiàng)目應(yīng)該停止。這類總結(jié)做得準(zhǔn)確可以得到有益經(jīng)驗(yàn)；但是，與錯(cuò)誤解讀療效、安全性信號(hào)一樣，這類反思也不可避免地會(huì)受到人們思維誤區(qū)的影響。

顛覆性項(xiàng)目暫遇挫折

毫無疑問，正如我們此前講到的：有些項(xiàng)目沒有經(jīng)過足夠的去風(fēng)險(xiǎn)，也有很多項(xiàng)目在原地轉(zhuǎn)圈很多年沒有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，這樣的項(xiàng)目需要及時(shí)終止。但是，如何準(zhǔn)確地把這些冒進(jìn)項(xiàng)目或僵尸項(xiàng)目，與暫時(shí)遇到挫折的顛覆性項(xiàng)目區(qū)分開，則是新藥研發(fā)的核心工作之一。
因?yàn)槿绻屑?xì)搜尋可以發(fā)現(xiàn)，其實(shí)沒有哪個(gè)項(xiàng)目在漫長的開發(fā)過程中沒有出現(xiàn)過幾次項(xiàng)目終止信號(hào)。如果每次出現(xiàn)這樣信號(hào)就輕易結(jié)束一個(gè)項(xiàng)目，那么世上將從此沒有新藥產(chǎn)生。即使腫瘤免疫療法這樣顛覆性的技術(shù)平臺(tái)（不僅是一個(gè)藥物、一個(gè)適應(yīng)癥，而是多種不同藥物針對(duì)幾乎所有腫瘤），在10年前還被《自然》雜志發(fā)表的一篇文章評(píng)為制藥領(lǐng)域“第一大忽悠”。任何首創(chuàng)藥物的開發(fā)過程都有類似的“臥薪嘗膽”經(jīng)歷。

停止信號(hào)遠(yuǎn)多于前進(jìn)信號(hào)

事實(shí)上，對(duì)于真正的創(chuàng)新項(xiàng)目，停止信號(hào)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于前進(jìn)信號(hào)，否則這些項(xiàng)目早就有人做了。
新藥項(xiàng)目與新技術(shù)的起伏周期類似，開始的時(shí)候總是彩霞滿天，但很快負(fù)面數(shù)據(jù)會(huì)出現(xiàn)，這時(shí)終止任何一個(gè)項(xiàng)目都易如反掌。這大概是趨均數(shù)回歸在起作用。一個(gè)項(xiàng)目開始時(shí)數(shù)據(jù)很少，但同樣是缺少數(shù)據(jù)，那些向積極方向遠(yuǎn)離均數(shù)的項(xiàng)目，比那些僅有數(shù)據(jù)都是負(fù)面的項(xiàng)目更吸引人，雖然二者成功率是一樣的。而隨著數(shù)據(jù)的積累，這些項(xiàng)目一般會(huì)向均數(shù)回歸，不同的是，開始數(shù)據(jù)吸引人的那些項(xiàng)目競爭會(huì)激烈很多。

復(fù)雜的進(jìn)退平衡

隨著數(shù)據(jù)的積累，不管開始時(shí)前程似錦還是平庸無奇的項(xiàng)目，都得面對(duì)現(xiàn)實(shí)。新藥研發(fā)的現(xiàn)實(shí)是——在滿天烏云中尋找那僅有的一絲陽光。
有些時(shí)候，去留很容易決定，比如Kras是個(gè)很誘人的靶點(diǎn)但沒有任何小分子藥物能與其底物GTP有效競爭，所以根本無法繼續(xù)進(jìn)行；但是，更多項(xiàng)目的進(jìn)退平衡更加復(fù)雜。
比如原來的藥王立普妥，按進(jìn)度只能第五個(gè)上市，前面是Roy Vagelos領(lǐng)導(dǎo)下的默沙東這樣的巨無霸。百優(yōu)解新穎機(jī)理則在當(dāng)時(shí)的動(dòng)物模型中沒有顯著療效，第一個(gè)Ⅱ期臨床還因?yàn)橘Y金限制沒有足夠病人而失敗。
所以，盡早結(jié)束成功可能性低的項(xiàng)目，即所謂kill the losers策略，執(zhí)行起來并不容易。

“刑事豁免期” 

鑒于新藥項(xiàng)目、尤其首創(chuàng)項(xiàng)目的高失敗率，一個(gè)項(xiàng)目應(yīng)該有一段類似“刑事豁免期”的時(shí)期，即在這個(gè)階段，在一定投入限制下，無論正負(fù)結(jié)果都拼命向前。團(tuán)隊(duì)的任務(wù)不是考慮繼續(xù)還是停止，而是全力尋找能讓項(xiàng)目成功的路徑。
“killthelosers”雖然表面上看起來有道理，但并不全然適宜新藥研發(fā)的復(fù)雜現(xiàn)實(shí)。尋找新藥如同登山，即使走最有可能登頂?shù)穆肪€，早晚也得遇到懸崖、缺氧、惡劣天氣等不利因素。返回大本營的借口會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于繼續(xù)前進(jìn)的理由，所以鼓勵(lì)終止項(xiàng)目政策很容易過猶不及。這也是“pick the winners”這個(gè)看似相反的策略也有相當(dāng)市場的原因。
 
結(jié)語<<<
“pick the winners”和“kill the losers”是同一個(gè)硬幣的兩面。任何一個(gè)成功的項(xiàng)目都需要忍受一段被高度質(zhì)疑的階段，但看準(zhǔn)的項(xiàng)目都應(yīng)該給予足夠的機(jī)會(huì)證明自己，即所謂“疑人不用，用人不疑”。反過來，需要“揮淚斬馬謖”的時(shí)候也不能心慈手軟。
當(dāng)然，與任何策略一樣，理論是一方面，真正起決定性作用的是執(zhí)行力和對(duì)新藥研發(fā)的理解程度。新藥研發(fā)項(xiàng)目不是失敗越早越好，鍥而不舍也不是總能帶來顛覆性藥物。最重要的是決策者的判斷力，然而最罕見而困難的也是決策者的判斷力。