CFDA頒布的第228號公告，詳細(xì)列舉了臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點。
 
實際上，所有的核查都是針對文件的核查，臨床研究的操作過程是無法核查的。所以，針對這些核查要點，申辦方或CRO公司的文件準(zhǔn)備工作非常重要。以下筆者的解讀與點評中，“1、1.1、1.2、1.3、2……”編號與228號公告文一一對應(yīng)。
 
1.臨床試驗條件與合規(guī)性
 
1.1 臨床試驗單位承擔(dān)藥物臨床試驗的條件與合規(guī)性
這個部分清晰明了。臨床試驗要有CFDA的批件，要在獲得批準(zhǔn)的臨床藥理基地進行（有機構(gòu)資格認(rèn)定證書）。
 
1.2 倫理審查批件及記錄的原始性及完整性
這里要求有倫理委員會的批件、簽到表和原始的會議記錄。申辦方或CRO公司不一定能夠拿到倫理委員會的會議記錄，但倫理委員會一定要保留原始會議記錄。
同時，如果研究者也是倫理委員會的一員，申辦方或CRO公司需要核實研究者未參與投票表決，并有相應(yīng)的記錄。
 
1.3 提出了對申辦方與機構(gòu)之間的臨床試驗合同的具體要求。

1.4 申辦方與CRO公司之間的合同的要求。
 
2.臨床試驗部分
 
2.1 受試者篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性
這部分要求有完整的受試者篩選登記表。篩選登記表中應(yīng)該包括篩選失敗的患者，針對所有參與篩選的患者，患者病歷里應(yīng)該有原始數(shù)據(jù)的記錄。所有參與篩選的患者都應(yīng)簽署知情同意書，并在原始病歷里面有相應(yīng)的記錄。
要點中規(guī)定受試者代碼鑒認(rèn)表和篩選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑒別信息（如姓名、住院號/門診就診號、身份證號、聯(lián)系地址和聯(lián)系方式等），由此核查參加臨床試驗受試者的真實性。這點要求同國際上通行的“受試者代碼鑒認(rèn)表”略有不同。一般情況下，“受試者代碼鑒認(rèn)表”只要求收集受試者的姓名和/或住院號，在需要時（如發(fā)生嚴(yán)重不良事件），可通過患者的篩選號找到患者的原始病歷。而要求收集患者身份證號、聯(lián)系地址和聯(lián)系方式等，雖然便于直接核查受試者的真實性，但這樣做有可能會讓患者覺得隱私權(quán)受到了損害。所以，最好在知情同意書中說明這一點。
 
2.2 知情同意書的簽署與試驗過程的真實完整性
所有參與篩選的患者必須簽署知情同意書，獲得知情同意書的過程必須記錄在原始病歷中，這一點是反復(fù)強調(diào)的。知情同意書的內(nèi)容要符合GCP的要求。例如，ICH E6的4.8.10中規(guī)定了知情同意書的20個要點，如果哪一個要點沒有在知情同意書里面體現(xiàn)出來，也會是一個稽查的發(fā)現(xiàn)。
 
2.3 臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)的溯源
這個部分詳細(xì)列舉了對原始數(shù)據(jù)的要求，大部分是臨床研究中的常規(guī)要求，都是必須做到的。有幾點需要提請注意：
一是采血記錄：因為采血是由護士操作的，但不是所有護士都屬于臨床研究團隊。監(jiān)查過程中應(yīng)該注意查看這份記錄。
二是檢驗科、影像科、心電圖室、內(nèi)鏡室的原始數(shù)據(jù)：一般情況下，監(jiān)查員只需要檢查患者的原始病歷中的相關(guān)檢查報告等，看是否有研究者簡簽并注明日期，并且對異常值做出是否有臨床意義的判斷。根據(jù)核查要點的要求，我國的要求應(yīng)該要高一些，這就要求有關(guān)科室的配合，所以針對臨床研究的數(shù)據(jù)需要存檔。
 
2.4 CRF中違背方案和嚴(yán)重不良事件（SAE）例數(shù)等關(guān)鍵數(shù)據(jù)
方案違背和嚴(yán)重不良事件是監(jiān)查和稽查的重點，都需要如實記錄。對于嚴(yán)重不良事件的報告，往往需要一個反復(fù)核實、補充信息的過程，這個過程產(chǎn)生的相關(guān)文件都需要保留。
 
2.5 試驗用藥品/疫苗的管理過程與記錄
這是監(jiān)查和稽查的重點。需要檢查的文件主要有藥檢報告、藥品的運單、藥品接收記錄表、藥品派發(fā)記錄表（給每個病人的）、藥品歸還記錄表（從病人那里歸還的）、藥品退回登記表（退給申辦方的）或藥品銷毀登記表。
如果是需要低溫保存的產(chǎn)品，需要保留藥品運輸過程中的溫度記錄。如果有藥品超溫，藥品超溫報告表和申辦方出具的允許超溫藥品繼續(xù)使用的文件均需要保存。
保存藥品的冰箱的溫度記錄表是每次監(jiān)查必須查看的。
 
2.6 臨床試驗的生物樣本采集、保存、運送與交接記錄
這一點也是臨床研究監(jiān)查中容易忽略的地方。因為不同的醫(yī)院管理模式不一樣，所以對于樣本采集的時間和處理過程的記錄也不一樣，有時讓監(jiān)查工作感到困難。最好設(shè)計一個血樣或生物樣本采集/保存/運送登記表，由醫(yī)院的有關(guān)人員填寫完成，監(jiān)查員在每次監(jiān)查時進行核實并簽字。
 
3.委托研究
隨著臨床研究專業(yè)化的不斷發(fā)展，臨床研究的不同環(huán)節(jié)都被拆分給專業(yè)公司來進行。例如中心實驗室、中心閱片、中心心電圖等。申辦方需要提供委托合同，被委托單位稽查出現(xiàn)的問題等同于申辦方的問題。
 
4.其他
這個部分談的是配合稽查的問題。總的來講，對待稽查要誠實，不能主動掩飾問題，但也沒有必要提供稽查官員問題以外的信息。
 
5.BE、PK生物樣本檢測部分
這部分內(nèi)容在現(xiàn)場核查要點上講得非常具體。部分與Ⅱ/Ⅲ期臨床研究相似的操作，在要求上也是相同的。
 
6.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗/疫苗臨床試驗部分?jǐn)?shù)據(jù)庫的要求
這部分強調(diào)的是數(shù)據(jù)庫鎖定以后不再修改，或者即使有修改，需要有修改說明。鎖定數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)要與CRF表和原始病歷記錄里面的數(shù)據(jù)一致等。這些都是對數(shù)據(jù)庫的基本要求。數(shù)據(jù)庫鎖定前應(yīng)該有數(shù)據(jù)核查會議報告、數(shù)據(jù)鎖定記錄等，這是核查數(shù)據(jù)庫鎖定后是否有數(shù)據(jù)更改以及數(shù)據(jù)一致性的基礎(chǔ)。醫(yī)藥行業(yè)今年下半年以來巨震不斷。
11月中旬，國家食藥監(jiān)總局公布了《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》（下稱《意見》），其中提出，部分仿制藥需在2018年底前完成一致性評價，未通過者將被注銷藥品的批準(zhǔn)文號。
作為全球第二大的醫(yī)藥消費市場，目前中國近17萬個藥品批準(zhǔn)文號中95%以上均為仿制藥。有業(yè)內(nèi)資深人士認(rèn)為，此次一致性評價或直接導(dǎo)致藥品文號消亡至現(xiàn)有數(shù)量的10%～20%，而首當(dāng)其沖的是在2006～2007年間大量申報品種的醫(yī)藥企業(yè)，中國近5000家制藥企業(yè)中的約3000家化藥仿制藥企業(yè)將直面嚴(yán)峻的行業(yè)整合拐點。
 
質(zhì)量整肅
投資界接連呼吁，《意見》對于仿制藥企來說是重磅利好：根據(jù)最新透露的方案，對通過質(zhì)量一致性評價的仿制藥，人社部正會同國家衛(wèi)計委制定與原研藥相同的支付標(biāo)準(zhǔn)，按照同一額度來報銷，而不是按照現(xiàn)行的根據(jù)同一比例來報銷，這意味著患者在選擇藥物時會更多地傾向于更便宜的仿制藥，行業(yè)將迎來利好。
然而，在“未來”的利好兌現(xiàn)之前，國內(nèi)大多數(shù)仿制藥企將不得不面對大量文號被淘汰的現(xiàn)實。
“申報一致性評價，長期對行業(yè)一定是利好，但是短期內(nèi)企業(yè)都會很痛苦。因為一致性評價要求企業(yè)在申報時所有的流程都要走一遍，每個藥品等于重新申請一次文號，我們內(nèi)部估算申報至少要花一到兩年時間，而資金耗費每個品種需要至少300萬。”正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司副總裁田舟山對《第一財經(jīng)日報》記者透露。
正大天晴在2006～2007年間獲得大批藥品批準(zhǔn)文號的企業(yè)之一，事實上，那段時間也正是國內(nèi)不少制藥企業(yè)從“弱”轉(zhuǎn)“強”的關(guān)鍵時期，文號的多少直接與企業(yè)的實力掛鉤。
“2007年食藥監(jiān)系統(tǒng)大地震，原因涉及藥品和醫(yī)療器械審批。那個年代藥品拿個批文就和生個孩子一樣簡單，甚至有企業(yè)一年拿到的批文品種就達到了100多個，要真按照標(biāo)準(zhǔn)來，可能連打圖譜的時間都不夠。所以，那段時間我們國家批準(zhǔn)的藥品良莠不齊，影響直到現(xiàn)在。這也是這次食藥監(jiān)要進行藥物質(zhì)量整肅的根本原因?！币晃徊辉竿嘎缎彰臉I(yè)內(nèi)資深人士對記者透露。
每個品種的一致性評價申請花費的時間需要1年～2年，資金300萬元起步，這意味著什么？以目前國內(nèi)的醫(yī)藥龍頭國藥集團和上藥集團來說，二者現(xiàn)有藥品批準(zhǔn)文號1500個以上，倘若這些品種全部走一遍一致性評價的申請，需要的資金耗費就高達45億之多，更何況上千個醫(yī)藥品種要想在短短三年內(nèi)全部申請完，從人力、物力的角度都似乎是個不太容易完成的任務(wù)。
 
如果不走一致性評價呢？
這個選擇對企業(yè)的打擊可能是更加致命的，因為根據(jù)公開的相關(guān)激勵措施，同一品種達到三家以上通過質(zhì)量一致性評價的，在招標(biāo)采購、醫(yī)保報銷等方面不再選用未通過評價的品種，藥品的最主要銷售渠道被直接砍斷。