19世紀(jì)，病理學(xué)之父魯?shù)婪颉の籂栃?（Rudolf L.K. Virchow，1821～1902）提出疾病的本質(zhì)在于特定細(xì)胞的損傷。在臨床治療中，非靶向組織細(xì)胞受損是疾病并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生的主要誘因，如藥物接觸部位、富集區(qū)域、代謝部位（如肝）、排泄部位（如腎）等非靶向組織的細(xì)胞損傷將容易引發(fā)更多的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，影響臨床治療效果和患者生存質(zhì)量。

　　隨著人口素質(zhì)和經(jīng)濟(jì)水平的提高，預(yù)防和修復(fù)細(xì)胞受損將是精準(zhǔn)治療需考慮的重要因素，參與細(xì)胞損傷修復(fù)的藥物將具有極強(qiáng)的剛性需求。同時(shí)，伴隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，一些內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)于細(xì)胞損傷的修復(fù)作用被發(fā)掘，其中輔酶I（NAD）是近年來(lái)醫(yī)學(xué)界最關(guān)注的研究對(duì)象。

　　輔酶Ⅰ匱乏，細(xì)胞損傷重要誘因

　　輔酶Ⅰ（NAD），化學(xué)名煙酰胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸煙苷，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在氧化型（NAD+）和還原型（NADH）兩種狀態(tài)，作為生物催化反應(yīng)必不可少的輔酶，參與上千種生理反應(yīng)，如細(xì)胞三羧酸循環(huán)（TCA）、脂肪β氧化、酒精代謝等過(guò)程，尤其在糖、脂肪、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝利用過(guò)程中擔(dān)任十分關(guān)鍵的角色。

　　眾所周知，能量代謝對(duì)全身細(xì)胞的正常生理功能有著極其重要的意義，特別是心肌、神經(jīng)元等耗能大的細(xì)胞。臨床上心功能不全癥狀大多與心肌能量不足密切相關(guān)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院副院長(zhǎng)周玉杰表示，心力衰竭時(shí)主要的病理變化是心肌重構(gòu)和心肌纖維化，心肌重構(gòu)使單位重量心肌的毛細(xì)血管數(shù)量減少，氧彌散距離增大，心肌因而相對(duì)缺氧；此外，心力衰竭時(shí)心肌中ATP酶的活性可降低20％~40％，使心肌能量的利用發(fā)生障礙，心肌收縮力因而減弱；心力衰竭時(shí)還可能有線粒體結(jié)構(gòu)異常，氧化磷酸化過(guò)程受損，線粒體中電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈復(fù)合物活性和ATP的產(chǎn)生均降低或減少。“眾多輔酶類(lèi)藥物作為電子傳遞的載體，在心肌線粒體氧化磷酸化過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，參與ATP的合成和代謝。心力衰竭時(shí)由于存在明顯的心肌能量代謝受損，因此，應(yīng)根據(jù)患者不同情況，調(diào)控其心肌能量代謝。能量代謝各個(gè)環(huán)節(jié)的藥物對(duì)于改善心力衰竭癥狀，均有一定效果。”

　　氧化型輔酶Ⅰ（NAD+，下文統(tǒng)稱(chēng)輔酶I）在線粒體內(nèi)經(jīng)過(guò)TCA循環(huán)中接受電子傳遞還原成還原型輔酶Ⅰ(NADH)，通過(guò)電子傳遞能夠抑制自由基生成，增加谷胱甘肽含量，抑制細(xì)胞色素C從線粒體釋放，維持線粒體的正常功能；作為電子傳遞鏈最重要的氫供體，1mol輔酶Ⅰ參與3mol ATP的生成，是細(xì)胞生命活動(dòng)能量合成中最關(guān)鍵的輔酶。值得一提的是，輔酶Ⅰ(NAD)的抗氧化能力是輔酶類(lèi)物質(zhì)中最強(qiáng)的，強(qiáng)于輔酶Q10。另外，輔酶Ⅰ在體內(nèi)的代謝物如輔酶Ⅱ、煙酰胺（NAM）、ADP核糖等物質(zhì)在人體細(xì)胞能量代謝、氧化壓力調(diào)節(jié)和信號(hào)通路傳遞方面意義重大。

　　輔酶Ⅰ匱乏是疾病發(fā)生和進(jìn)展的重要因素之一。急性創(chuàng)傷、炎癥、缺氧、輻射、化學(xué)毒物等因素會(huì)造成體內(nèi)自由基大量增加，導(dǎo)致細(xì)胞DNA嚴(yán)重受損。為應(yīng)對(duì)這種損傷，細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)酶PARP自動(dòng)大量激活，它需持續(xù)消Ⅰ來(lái)進(jìn)行修復(fù)，從而造成細(xì)胞內(nèi)輔酶Ⅰ匱乏。直接后果是線粒體功能受到抑制，ATP生產(chǎn)減少，細(xì)胞能量不足，凋亡信號(hào)被激活并釋放，最終細(xì)胞凋亡。同時(shí)其它NAD+依賴(lài)性酶（Sirtuins、CD38等）受到影響，信號(hào)通路受阻，細(xì)胞活力減弱，細(xì)胞正常生理功能被抑制，最終加速疾病發(fā)生或進(jìn)展。

　　輔酶Ⅰ，理想的細(xì)胞損傷修復(fù)劑

　　隨著國(guó)內(nèi)外研究的深入，輔酶Ⅰ更多生理功能機(jī)制被揭示，其中最重要的發(fā)現(xiàn)是，它是NAD+依賴(lài)型ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶的唯一能利用的物質(zhì)，這類(lèi)酶將輔酶I作為底物分解成ADP核糖和煙酰胺（Nam），在不同細(xì)胞中發(fā)揮不同生理功能。這類(lèi)酶在體內(nèi)主要有三種： 1.ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶或聚核糖基聚合酶（PARP）,參與DNA修復(fù)、基因表達(dá)、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞存活、染色體重建和基因穩(wěn)定性等；

　　2.環(huán)ADP核糖合成酶(cADPR synthases)環(huán)核糖聚合酶（cADP合酶），它是由一對(duì)細(xì)胞外酶組成，這對(duì)外酶就是熟悉的淋巴細(xì)胞抗原CD38和CD157，它們以輔酶Ⅰ為底物生成環(huán)ADP核糖——重要的鈣信號(hào)（calcium signaling）信使，在鈣穩(wěn)態(tài)維持方面和免疫應(yīng)答方面具有重要生理意義；

　　3.Ⅲ蛋白型賴(lài)氨酸去乙?；窼irtuins，為一類(lèi)組蛋白去乙?；?，在哺乳動(dòng)物內(nèi)有7種不同的亞型（SIRT1-SIRT7)，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，在細(xì)胞抗逆性、能量代謝、細(xì)胞凋亡和衰老過(guò)程中具有重要作用。Sirtuins對(duì)代謝平衡的調(diào)節(jié)同樣可以直接影響與代謝相關(guān)的各種疾病，如SIRT1在輔酶I的參與下調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，對(duì)增強(qiáng)心臟耐受氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)心肌能量代謝及抗衰老等起著重要作用。

　　在國(guó)內(nèi)對(duì)還原型輔酶I（NADH）有著深厚學(xué)術(shù)造詣和研究成果的南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院腫瘤中心主任張積仁指出，NAD+和NADH的生理效應(yīng)、生物代謝、藥理作用等方面都存在差異性，迄今為止國(guó)外對(duì)于NADH的應(yīng)用和研究已經(jīng)十分成熟，而針對(duì)NAD的研究國(guó)內(nèi)外還存在較大空白?！癗ADH藥物在中國(guó)還沒(méi)有上市，國(guó)內(nèi)對(duì)NADH產(chǎn)品的相關(guān)研究仍處于比較局限的細(xì)分領(lǐng)域。不過(guò)，NAD產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)已經(jīng)有企業(yè)生產(chǎn)并上市，未來(lái)輔酶領(lǐng)域的研究方向?qū)⑦M(jìn)一步趨向于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)以及制備技術(shù)（提取、分離、純化）的研究。”相關(guān)文獻(xiàn)資料顯示,還原型輔酶I在國(guó)外已率先被應(yīng)用于治療多種疾病，如改善帕金森氏綜合征癥狀、減輕抑郁癥狀、改善慢性疲勞和免疫功能低下綜合征等。大量臨床應(yīng)用未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，被FDA批準(zhǔn)作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑進(jìn)行使用。

　　值得注意的是，國(guó)內(nèi)外對(duì)氧化型輔酶Ⅰ的研究也開(kāi)始不斷重視，并逐漸涌現(xiàn)出大量成果。2012年，澳大利亞研究人員發(fā)現(xiàn)在年齡增長(zhǎng)過(guò)程中，累積的DNA氧化損傷會(huì)引起DNA修復(fù)酶PARP的過(guò)量表達(dá)，加劇組織內(nèi)輔酶Ⅰ的消耗。組織細(xì)胞內(nèi)的輔酶Ⅰ消耗會(huì)限制能量合成、DNA修復(fù)和基因信號(hào)傳導(dǎo)等過(guò)程，在人體衰老過(guò)程中有著重要作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維、心肌細(xì)胞、腎臟細(xì)胞損傷過(guò)程中伴隨著輔酶I含量顯著降低。通過(guò)外源性補(bǔ)充可以恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)輔酶I的含量，進(jìn)而降低因功能退化和缺血引起的神經(jīng)纖維凋亡或氧化壓力介導(dǎo)的心肌細(xì)胞或腎臟細(xì)胞凋亡。除此之外，在急性炎癥情況下，輔酶Ⅰ會(huì)被大量釋放到炎癥組織，隨著細(xì)胞外的輔酶Ⅰ濃度升高，免疫細(xì)胞會(huì)向炎癥病灶聚集，提高免疫應(yīng)答能力。細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Ⅰ可通過(guò)激活和促進(jìn)先天免疫細(xì)胞成熟、產(chǎn)生抗炎因子和抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等作用，保護(hù)免疫細(xì)胞（如白細(xì)胞），調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力。

　　輔酶I開(kāi)啟細(xì)胞損傷修復(fù)新篇章

　　基于大量基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，體外補(bǔ)充輔酶Ⅰ可有效提高細(xì)胞內(nèi)輔酶Ⅰ含量，增強(qiáng)組織細(xì)胞代謝功能和抗氧化能力，有效抑制細(xì)胞損傷或凋亡，恢復(fù)細(xì)胞正常功能。作為細(xì)胞修復(fù)過(guò)程中的“引擎”和“燃料”，輔酶Ⅰ一方面被NAD+依賴(lài)性ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶用來(lái)啟動(dòng)修復(fù)細(xì)胞損傷的程序，促進(jìn)細(xì)胞DNA修復(fù)、抑制細(xì)胞凋亡信號(hào)產(chǎn)生，另外一方面被用于促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和ATP合成，為受損細(xì)胞提供充足的物質(zhì)和能量，促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)。同時(shí)，作為內(nèi)源性物質(zhì)，輔酶Ⅰ生物利用度高，不增加肝腎負(fù)擔(dān)，是一種理想的細(xì)胞損傷修復(fù)劑。

　　通過(guò)查詢(xún)CFDA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)以輔酶Ⅰ為單獨(dú)成分的制劑只有一種——注射用輔酶Ⅰ。作為細(xì)胞代謝過(guò)程的必需物質(zhì)和NAD+依賴(lài)性ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶的唯一能利于的物質(zhì)，它具有促營(yíng)養(yǎng)和能量代謝、抗細(xì)胞氧化損傷和調(diào)節(jié)免疫的三重功能，在臨床上可以用于預(yù)防和治療多種疾病，如減輕缺血再灌注損傷、抑制細(xì)胞凋亡、抵抗和修復(fù)輻射或化學(xué)藥物毒性、增強(qiáng)機(jī)體免疫等作用；同時(shí)，作為內(nèi)源性物質(zhì)，注射用輔酶I生物利用度高，不增加肝腎負(fù)擔(dān)，臨床應(yīng)用前景廣闊。