腫瘤是全球人類生命的主要危險，近年來在中國的發(fā)病率及致死率持續(xù)上升，已成為公共衛(wèi)生系統(tǒng)的嚴(yán)重威脅。與此同時，精準(zhǔn)醫(yī)療、腫瘤免疫治療等新興技術(shù)帶來的突破性治療革新讓整個業(yè)界激動。

　　為此，在DIA年會“創(chuàng)新腫瘤治療的突破性進(jìn)展及對中國企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)的展望”專題會議上，國內(nèi)外制藥企業(yè)、臨床機(jī)構(gòu)和藥監(jiān)審評部門的資深專家，以及報告者和聽眾間開展了一場別開生面的“頭腦風(fēng)暴”。

　　不同的思路、不同的戰(zhàn)略、不同的策略在此匯聚，以全球腫瘤治療的革命性進(jìn)展之“經(jīng)驗為我用”，深入探討中國不遠(yuǎn)將來如何能在全球創(chuàng)新中確立自己的地位和特點，更好地造福于中國乃至世界腫瘤患者。

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　　全球趨勢

　　周彩存：伴隨診斷未來地位凸顯

　　●從前，Ⅲ期臨床是最重要的；現(xiàn)在，Ⅰ期臨床研究更為重要。

　　●如果企業(yè)用原有的臨床研究思路去做靶向藥物的研究，那么獲得的恐怕更多是失望。

　　●很多臨床研究都是Biomarker驅(qū)動的研究，通過對Biomarker的檢測招募到范圍更小的病人，提高研究成功率。但Biomarker檢測陰性并不完全代表這部分病人就不會從這個藥物獲益。作為藥廠，不但要研發(fā)藥物，還要研究相關(guān)Biomarker的檢測，這就是伴隨診斷，要建立自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　●判斷腫瘤進(jìn)展的RECIST標(biāo)準(zhǔn)一般是針對化療藥物的，用于靶向藥物不一定合適。

　　金太光：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提升新藥研發(fā)成功率

　　大量研究結(jié)果表明，大多數(shù)后期新藥研發(fā)的失敗是由于療效不確定。究其原因，往往是因為對藥物靶點和疾病生物學(xué)之間的關(guān)系缺乏了解，這也是運用傳統(tǒng)研發(fā)模式的必然結(jié)果。由于基礎(chǔ)和臨床的脫節(jié)，早期臨床和后期臨床的脫節(jié)，傳統(tǒng)的研發(fā)模式根本不能適應(yīng)靶向藥物的研發(fā)需求。

　　轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的介入為我們扭轉(zhuǎn)低研發(fā)產(chǎn)出率這個不利局面提供了思路。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是以患者需求為中心，在實驗室與臨床之間搭建一個雙向轉(zhuǎn)化的通道。

　　近年來，大型醫(yī)藥企業(yè)都在傳統(tǒng)的藥物研發(fā)中添加了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念，目的是提高新藥研發(fā)的成功率，降低新藥開發(fā)的成本。

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　　公司案例

　　魯先平：“百姓用得起的新藥”立足于原創(chuàng)研發(fā)能力

　　創(chuàng)新藥物的研發(fā)具有重要性和緊迫性，研發(fā)創(chuàng)新藥的目的是為了滿足臨床需求，提高可及性和可承受性。

　　在美國這樣擁有全球最多的新型抗腫瘤藥和健全醫(yī)保體系的國家，腫瘤患者五年平均死亡率大概是10%，歐洲是25%，而創(chuàng)新機(jī)制藥物缺乏、價格不可承受、醫(yī)保體系缺失的中國則為50%。

　　2000年回國發(fā)展主要是看到生物科技日益受到國家重視的趨勢，深圳微芯生物科技目前專注于原創(chuàng)小分子藥物研發(fā)。其中,西達(dá)本胺作為全新作用機(jī)制的表觀遺傳調(diào)控劑已于去年獲批上市。

　　腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有腫瘤異質(zhì)性、腫瘤細(xì)胞可塑性、腫瘤干細(xì)胞樣、腫瘤免疫逃逸四個特點，這是我們目前無法治愈腫瘤的根本原因所在。而這四個障礙的關(guān)鍵調(diào)控就是通過表觀遺傳對染色質(zhì)的重編程效應(yīng)來實現(xiàn)對不同信號通路基因表達(dá)的改變。

　　表觀遺傳的重要不僅是因為它瞄準(zhǔn)了腫瘤細(xì)胞本身，還通過調(diào)控腫瘤的微環(huán)境，有效地解決上述四個障礙。

　　西達(dá)本胺具有直接抑制血液及淋巴腫瘤細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)并激活腫瘤細(xì)胞抗原特異(CD8 T細(xì)胞介導(dǎo))和非特異（NK細(xì)胞介導(dǎo)）的抗腫瘤細(xì)胞免疫，抑制腫瘤細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化及微環(huán)境的促耐藥及促轉(zhuǎn)移活性。

　　表觀遺傳研究史上的一個里程碑式的實驗是2010年《Cell》雜志發(fā)表的一篇關(guān)于肺癌耐藥性研究的文章，由于腫瘤異質(zhì)性的存在或者某一組腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的存在，它們對于靶向治療不敏感，對于化療不敏感，但是對于表觀遺傳調(diào)控劑則是敏感的，所以如果三種治療聯(lián)合使用的話，應(yīng)該可以讓患者的生存期顯著延長。

　　于順江：發(fā)展源于創(chuàng)新和國際化

　　恒瑞目前有近9000名員工，研發(fā)從早期開發(fā)到臨床研究團(tuán)隊共1300人。公司正在從小分子仿制藥向創(chuàng)新藥企業(yè)過渡，從腫瘤領(lǐng)域逐漸延伸到更多疾病治療領(lǐng)域。

　　恒瑞多年前通過“請進(jìn)來”和“走出去”進(jìn)行產(chǎn)業(yè)布局：引進(jìn)國際化人才加強(qiáng)研發(fā)團(tuán)隊建設(shè)，通過與跨國藥企的研發(fā)合作增強(qiáng)自身研發(fā)實力；將一些品種在美國、澳大利亞等歐美國家進(jìn)行申報和開展臨床研究，提高國際化水準(zhǔn)。

　　恒瑞很重視品種立項。2005年，小分子抗腫瘤靶向藥處于全球抗腫瘤藥領(lǐng)域的前沿，恒瑞通過國際合作獲得了阿帕替尼的開發(fā)權(quán)，產(chǎn)品在去年獲批上市。在這個過程中，不但提高了國內(nèi)臨床醫(yī)生的臨床試驗?zāi)芰Γ闳鸬呐R床試驗結(jié)果也得到了國際同行認(rèn)可。

　　創(chuàng)新的過程中不斷和臨床專家溝通，研發(fā)那些臨床尚未被滿足的需求，不斷豐富腫瘤產(chǎn)品線，不但立足于小分子靶向藥物，還不斷向生物大分子邁進(jìn)。

　　楊建新：新藥研發(fā)一定要尋求差異化優(yōu)勢

　　公司成立之初，就立志要做就做全球最好的抗癌新藥，在抗腫瘤藥研發(fā)過程中篩選患者和尋求差異化優(yōu)勢非常重要。

　　我們在藥物研發(fā)的每個階段都進(jìn)行檢測，結(jié)果不好的就停掉，以最大限度地節(jié)省資源、少走彎路。如果國外最新的藥物專利發(fā)表后，我們很快就能進(jìn)行解析，并跟自己正在開發(fā)的藥物進(jìn)行對比，如果發(fā)現(xiàn)我們研發(fā)的新藥沒有國外的好，就堅決放棄，重新設(shè)計新的藥物。

　　龔兆龍：逆向思維降低新藥開發(fā)風(fēng)險

　　腫瘤藥中，超過50%的Ⅲ期臨床試驗的失敗原因，在于參與臨床試驗的患者人群缺乏針對性。我們進(jìn)行腫瘤藥物研發(fā)的思路是倒過來的——從傳統(tǒng)的從靶點出發(fā)改為從大量腫瘤病人的基因組大數(shù)據(jù)出發(fā)，厘清了患者、藥物和基因之間的關(guān)系就是精準(zhǔn)醫(yī)療。

　　在過去幾年，我們建立了全球最大的肝癌原代細(xì)胞庫，這些細(xì)胞株來源于中國肝癌病人，包含病人腫瘤組織的基因信息。我們可以用數(shù)百株細(xì)胞株評估藥物的有效性，并根據(jù)對藥物敏感的細(xì)胞株的腫瘤基因組大數(shù)據(jù)綜合分析結(jié)果，針對其共同信號通路尋找生物標(biāo)記物。

　　在后續(xù)的臨床研究中，由于我們知道了藥物在腫瘤病人中大致有效率，并有明確的生物標(biāo)記物找到這些有效病人群體。因而可以預(yù)見，以患者基因組大數(shù)據(jù)出發(fā)的逆向思維指導(dǎo)的新藥開發(fā)，將大大提高成功率，降低開發(fā)風(fēng)險。

　　［支招］

　　經(jīng)驗與思考

　　彭健：研發(fā)公司需要有力的項目領(lǐng)導(dǎo)者

　　大型跨國公司的臨床研發(fā)項目都有一個核心項目團(tuán)隊負(fù)責(zé)，其項目負(fù)責(zé)人作為領(lǐng)頭人一般由醫(yī)學(xué)人員承擔(dān)，該項目團(tuán)隊是由注冊、臨床開發(fā)戰(zhàn)略、醫(yī)學(xué)事務(wù)、統(tǒng)計學(xué)、市場、臨床運營、藥理毒理、藥學(xué)等方面專家組成的多功能協(xié)作團(tuán)隊，他們負(fù)責(zé)制定和評估產(chǎn)品臨床開發(fā)路徑、決策模式和研發(fā)風(fēng)險及控制，進(jìn)而對項目進(jìn)行評估，判斷產(chǎn)品是否值得開發(fā)。

　　企業(yè)在立項時一定要有一個清晰的適應(yīng)證定位和開發(fā)模式：該腫瘤適應(yīng)證的迫切臨床需求是什么？支持這個適應(yīng)證臨床開發(fā)可能成功的依據(jù)是什么？臨床開發(fā)潛在價值及臨床獲益的程度有多大？采取什么臨床開發(fā)模式的上市速度最快、投入最小、風(fēng)險最低、效率最高？每個開發(fā)模式有何風(fēng)險？如何控制風(fēng)險？這些都是核心問題。

　　楊志敏：企業(yè)應(yīng)多關(guān)注 “雪中送炭”的品種

　　近年來，我國抗腫瘤藥臨床申報量處于一個相對穩(wěn)定的高度，創(chuàng)新性也在不斷增強(qiáng)，國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)逐漸從改構(gòu)產(chǎn)品轉(zhuǎn)向新靶點和新機(jī)制的突破，針對全新靶點的小分子藥、ADC、PD-1等品種亦有申報。

　　西達(dá)本胺以Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)獲有條件批準(zhǔn)，可以看出我們在審評創(chuàng)新藥的過程中已經(jīng)不再是機(jī)械地要求企業(yè)按照既往的老套路，完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗才能申報和獲批，隨著抗腫瘤藥物治療領(lǐng)域的研發(fā)創(chuàng)新、設(shè)計創(chuàng)新的不斷推進(jìn)，從審評角度也要采取創(chuàng)新的模式。

　　科技創(chuàng)新的結(jié)果應(yīng)轉(zhuǎn)化為患者的實際獲益，以患者為核心、解決臨床需求是研發(fā)需首要考慮的問題。建議企業(yè)充分關(guān)注疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)對臨床研究和評價的價值，重視基礎(chǔ)研究并積極進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化；高度關(guān)注生物標(biāo)記物在臨床研發(fā)各期的應(yīng)用；善于積累和應(yīng)用數(shù)據(jù)為模型和模擬做準(zhǔn)備，提高研發(fā)的可預(yù)測性；充分借鑒同類產(chǎn)品及國外的研究數(shù)據(jù)，重視上市后的安全性監(jiān)測。

　　從評價者的角度，針對“雪中送炭”、“錦上添花”和“百花齊放”三種不同類型的新藥審評思路完全不同，面對目前無藥可治的疾病，一旦這樣類似“雪中送炭”的品種有很好的數(shù)據(jù)產(chǎn)生，采用有條件批準(zhǔn)是可行的。

　　企業(yè)需要以滿足臨床需求為研發(fā)目標(biāo)，尤其關(guān)注具有中國特色的瘤種。比如，肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等，同時也鼓勵企業(yè)研制孤兒藥及兒童用藥。

　　CDE也希望通過加大溝通交流的力度，針對“雪中送炭”類品種進(jìn)行研發(fā)策略和評價標(biāo)準(zhǔn)的討論；以公開和明確的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則增加審評的公開透明度。

　　［總結(jié)］

　　“頭腦風(fēng)暴”

　　1 需要建立一個企業(yè)、臨床研究機(jī)構(gòu)、審評機(jī)構(gòu)、CRO及研發(fā)機(jī)構(gòu)的合作平臺，共同探討中國創(chuàng)新的思路、模式和政策制定等重大問題，并進(jìn)行具體的項目合作。要加強(qiáng)國內(nèi)有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究實力的臨床機(jī)構(gòu)和專家與企業(yè)的合作，尋求合理的合作模式。

　　2 企業(yè)要充分關(guān)注臨床研究模式的重大轉(zhuǎn)變，了解決定當(dāng)今抗腫瘤藥研發(fā)尤其是臨床開發(fā)的成功和效率的驅(qū)動力（如轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療）和未來學(xué)科發(fā)展方向，確定產(chǎn)品線開發(fā)模式和重點優(yōu)勢領(lǐng)域，通過國際合作來整合資源，并促進(jìn)國內(nèi)研發(fā)進(jìn)程和國際市場的開拓。

　　3 從項目適應(yīng)證定位角度考慮，項目開發(fā)要關(guān)注全球高發(fā)瘤種的中國特殊性（如生物標(biāo)記物特殊性、臨床實踐的差異性等），以進(jìn)行試驗人群選擇和方案設(shè)計，同時要高度關(guān)注針對中國特殊腫瘤（如肝癌、胃癌和食管癌等）獨特靶標(biāo)、生物標(biāo)記物相關(guān)藥物開發(fā)，或采用已上市靶向治療藥結(jié)合其作用靶點，在上述相關(guān)中國特殊腫瘤進(jìn)行臨床開發(fā)。

　　4 在國家藥監(jiān)管理和技術(shù)審評部門對抗腫瘤創(chuàng)新藥對難治性中國特殊瘤種臨床急迫需求滿足程度、利弊權(quán)衡越來越關(guān)注，其臨床技術(shù)要求日趨靈活和明確的今天，企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對這些中國特殊瘤種開發(fā)的創(chuàng)新和投入力度，提升臨床研究的質(zhì)量和對患者安全風(fēng)險的控制，并加強(qiáng)與審評審批機(jī)構(gòu)的交流。

　　5 為大幅度提升企業(yè)創(chuàng)新的成功率、效率、風(fēng)險管理和進(jìn)行項目的科學(xué)評估，制定創(chuàng)新藥項目的臨床開發(fā)計劃和進(jìn)行科學(xué)的項目管理，顯得越來越重要和緊迫。

　　6 中國迫切需要創(chuàng)新性的研發(fā)模式和思路，思路決定出路。